Eli Lilly and Company ha annunciato oggi i risultati dettagliati di ACHIEVE-3, il primo studio di Fase 3 testa-a-testa che ha valutato sicurezza ed efficacia di orforglipron, una piccola molecola orale agonista del recettore GLP-1 senza restrizioni relative a cibo o acqua, rispetto a semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. Lo studio, della durata di 52 settimane, ha arruolato 1.698 partecipanti in quattrogruppidi trattamento: orforglipron 12 mg e 36 mg e semaglutide orale 7 mg e 14 mg. In ACHIEVE-3, orforglipron ha dimostrato superiorità rispetto a semaglutide orale sull’endpoint primario e su tutti gli endpoint secondari chiave, con miglioramenti significativamente maggiori di HbA1c e peso.¹˒² I risultati sono stati pubblicati oggi su The Lancet.
«I risultati di ACHIEVE-3 evidenziano i potenziali vantaggi di orforglipron rispetto a semaglutide orale nel diabete di tipo 2: maggiore riduzione dell’HbA1c, maggiore perdita di peso e possibilità di assunzione senza vincoli di tempo rispetto ai pasti o all’acqua: una combinazione che può fare una differenza significativa per le persone che gestiscono la propria malattia giorno dopo giorno – ha dichiarato Kenneth Custer, Ph.D., Executive Vice President e Presidente di Lilly Cardiometabolic Health – Con le sottomissioni regolatorie già avviate a livello internazionale e l’azione della FDA sull’obesità prevista per il prossimo trimestre, a ci stiamo concentrando per rendere questa opzione disponibile per i pazienti nel più breve tempo possibile».
Risultati completi dello studio ACHIEVE-3
| Semaglutide orale 7 mg | Semaglutide orale 14 mg | Orforglipron 12 mg | Orforglipron 36 mg | ||
| Endpoint primario | |||||
| Cambiamento nell’ HbA1c rispetto al basale di 8,3% alla settimana 52 | Stima dell’efficacia2 | -1.1% | -1.4% | -1.9%i,ii | -2.2%i,ii |
| Estimand di regime terapeutico3 | −1.2% | −1.5% | −1.7%i,iii | −1.9%i,ii | |
| Endpoint Secondari | |||||
| Variazione del peso corporeo rispetto al basale di 97,0 kg (213,9 libbre) a settimana 52 iv | Stima dell’efficacia | -3.7% (-3.6 kg) | -5.3% (-5.0 kg) | -6.7%i,iii (-6.6 kg) | -9.2%i,ii (-8.9 kg) |
| Estimand di regime terapeutico | −3.9% (-3.8 kg) | −5.3% (-5.2 kg) | −6.1%i (-6.2 kg) | −8.2%i,ii (-8.1 kg) | |
| Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto l’HbA1c <7% a settimana 52 | Stima dell’efficacia | 54.6% | 66.1% | 80.0% i,ii | 85.4% i,ii |
| Estimand di regime terapeutico | 53.9% | 63.8% | 72.2% i,iii | 75.8% i,ii | |
| Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto l’HbA1c ≤6,5% a settimana 52 | Stima dell’efficacia | 40.9% | 50.9% | 71.8%i,ii | 76.8%i,ii |
| Estimand di regime terapeutico | 38.4% | 48.3% | 62.7%i,ii | 67.7%i,ii | |
| Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto HbA1c <5,7% a settimana 52iv | Stima dell’efficacia | 7.8% | 12.5% | 25.4%i,ii | 37.1%i,ii |
| Estimand di regime terapeutico | 7.4% | 11.7% | 21.4%i,ii | 31.4%i,ii | |
i p<0,001 vs semaglutide orale 7 mg
ii p<0,001 vs semaglutide orale 14 mg
iii p<0,01 vs semaglutide orale 14 mg
iv La variazione del peso corporeo per orforglipron 12 mg vs semaglutide orale 14 mg e la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto HbA1c <5,7% non sono state controllate per l’errore di tipo 1 family-wise.1
Orforglipron ha inoltre evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti rispetto al basale su fattori di rischio cardiovascolare chiave, tra cui colesterolo non-HDL, colesterolo HDL, colesterolo VLDL, colesterolo totale, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi. ⁴
«Nel confronto diretto con semaglutide orale, lo studio ACHIEVE 3 ha dimostrato la superiorità del trattamento su specifici endpoint chiave, tra cui il controllo dell’emoglobina glicata e la riduzione del peso corporeo – dichiara Stefano Del Prato, Affiliate Professor, Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science, Scuola Universitaria Superiore Sant’Anna di Pisa. – Questi risultati confermano il potenziale di orforglipron come nuova opzione terapeutica orale per il trattamento degli adulti con diabete di tipo 2». Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron in ACHIEVE-3 è risultato coerente con quanto osservato negli studi precedenti. Per orforglipron e semaglutide orale, gli eventi avversi più comuni sono stati nausea, diarrea, vomito, dispepsia e riduzione dell’appetito. I tassi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati 8,7% (12 mg) e 9,7% (36 mg) per orforglipron, rispetto a 4,5% (7 mg) e 4,9% (14 mg) per semaglutide orale.
Lilly ha presentato orforglipron alle autorità regolatorie in oltre 40 Paesi; negli Stati Uniti è prevista più avanti nel corso dell’anno la sottomissione per l’indicazione diabete di tipo 2.
Informazioni su orforglipron
Orforglipron (or-for-GLIP-ron) è un farmaco sperimentale orale, agonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), piccola molecola (non peptidico), somministrato una volta al giorno, che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni relative all’assunzione di cibo o acqua. ⁵ Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018. Chugai e Lilly hanno pubblicato congiuntamente i dati di farmacologia preclinica di questa molecola. ⁶ Lilly sta conducendo studi di Fase 3 su orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso con almeno una condizione medica correlata al peso. Orforglipron è inoltre in valutazione come potenziale trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS) e dell’ipertensione in adulti con obesità.
Informazioni su ACHIEVE-3 e sul programma clinico ACHIEVE
ACHIEVE-3 (NCT06045221) è uno studio di Fase 3, della durata di 52 settimane, randomizzato e in aperto, che valuta efficacia e sicurezza di orforglipron rispetto a semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. Lo studio ha randomizzato 1.698 partecipanti in Stati Uniti, Argentina, Cina, Giappone, Messico e Porto Rico, assegnandoli a ricevere orforglipron 12 mg o 36 mg oppure semaglutide orale 7 mg o 14 mg, con rapporto di randomizzazione 1:1:1:1. L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che, dopo 52 settimane, orforglipron è non inferiore a semaglutide orale nella riduzione dell’HbA1c rispetto al basale, confrontando le dosi più bassa e più alta. Tutti i partecipanti assegnati a orforglipron hanno iniziato lo studio con 1 mg una volta al giorno, aumentando poi la dose con una titolazione progressiva a intervalli di quattro settimane fino al raggiungimento della dose di mantenimento randomizzata di12 mg (passaggi: 1 mg, 3 mg, 6 mg) oppure di 36 mg (passaggi: 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 24 mg).
Tutti i partecipanti assegnati a semaglutide orale hanno iniziato con 3 mg una volta al giorno, con incremento progressivo a intervalli di quattro settimane fino alla dose di mantenimento randomizzata di 7 mg (passaggio: 3 mg) o 14 mg (passaggi: 3 mg e 7 mg).
Qualora i partecipanti non fossero stati in grado di tollerare una dose di orforglipron o semaglutide orale, era consentita una sola volta nel corso dello studio una riduzione alla dose precedente, con dose minima di orforglipron 3 mg o semaglutide orale 7 mg.
Il programma globale di sviluppo clinico di Fase 3 ACHIEVE per orforglipron ha arruolato oltre 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi registrativi globali. Il programma è iniziato nel 2023, con risultati dettagliati dei tre restanti studi registrativi attesi più avanti nel corso dell’anno.
Note e riferimenti
- Tutte le misure, ad eccezione della variazione del peso corporeo per orforglipron 12 mg vs semaglutide orale 14 mg e della percentuale di partecipanti che hanno raggiunto HbA1c <5,7%, sono state corrette per l’errore family-wise di tipo I utilizzando l’estimand di efficacia e l’estimand di regime terapeutico. La variazione del peso corporeo per orforglipron 12 mg vs semaglutide orale 14 mg e la percentuale di partecipanti con HbA1c <5,7% erano endpoint secondari pre-specificati e hanno mostrato una significatività statistica nominale utilizzando l’estimand di efficacia.
- L’estimand di efficacia rappresenta l’efficacia che si sarebbe osservata se tutti i partecipanti randomizzati fossero rimasti in trattamento per 52 settimane (con possibili interruzioni e/o modifiche della dose) senza iniziare ulteriori farmaci anti-iperglicemici (uso >14 giorni).
- L’estimand di regime terapeutico rappresenta la stima dell’effetto medio del trattamento indipendentemente dall’aderenza all’intervento di studio o dall’avvio di ulteriori farmaci anti-iperglicemici.
- Non controllato per l’errore family-wise.
- Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819–832. doi:10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.
- Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, & Sloop KW. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117(47):29959–29967 (2020). doi:10.1073/pnas.2014879117.