Carcinoma uroteliale in fase avanzata: Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è ora disponibile in Italia per il trattamento di prima linea

Astellas Pharma ha annunciato oggi che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha riconosciuto la rimborsabilità per enfortumab vedotin (PADCEV™) in associazione a pembrolizumab (KEYTRUDA^®) per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico anche in Italia (G.U. n. 15 del 20/01/2026). Questa è la prima terapia di associazione approvata in Italia a offrire un’alternativa alla chemioterapia contenente platino, l’attuale standard di cura utilizzato da quasi 40 anni per il trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale avanzato.

Il tumore della vescica è il quarto tumore più diffuso in Italia, con oltre 31.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono dell’80% negli uomini e del 78% nelle donne, con 8.300 decessi stimati all’anno (Dati AIOM-AIRTUM “I numeri del cancro in Italia 2025”). La diagnosi spesso giunge troppo tardi e molti pazienti, circa il 12%, vengono diagnosticati quando la malattia è in fase avanzata o metastatica, con esiti particolarmente sfavorevoli in termini di sopravvivenza (Fonte: National Cancer Institute. Cancer Stat Fact: bladder cancer. Disponibile all’indirizzo: https://seer.cancer.gov/statf acts/html/urinb.html. Ultimo accesso: Agosto 2024).

Il carcinoma della vescica può essere fatale, soprattutto se diagnosticato in fase avanzata, eppure la consapevolezza dei segni e dei sintomi di questa patologia è drammaticamente ancora bassa e molte persone tardano a rivolgersi al medico curante. Pesante l’impatto della neoplasia vescicale, soprattutto nella forma avanzata/metastatica, sulla vita del paziente e della famiglia, con conseguenze sul piano fisico, mentale, relazionale e lavorativo.

L’approvazione della rimborsabilità da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) è stata supportata dai risultati dello studio clinico di Fase 3 EV-302 (noto anche come KEYNOTE-A39), che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico precedentemente non trattato (la/mUC).¹ L’associazione dei due farmaci ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 31,5 mesi (IC 95%: 25,4 – NR) rispetto a 16,1 mesi (IC 95%: 13,9 -18,3) con la chemioterapia contenente platino, con un hazard ratio pari a 0,47, indicativo di una riduzione del 53% del rischio di morte (Intervallo di Confidenza [IC] al 95%: 0,38 – 0,58; P<0,00001).¹ Inoltre, l’associazione di enfortumab vedotin più pembrolizumab ha determinato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 12,5 mesi (IC 95%: 10,4–16,6) rispetto a 6,3 mesi (IC 95%: 6,2–6,5) con chemioterapia, con un hazard ratio pari a 0,45, indicativo di una riduzione del 55% del rischio di progressione di malattia o morte (IC 95%: 0,38–0,54; P<0,00001).¹

«Questa opzione terapeutica rappresenta una grande novità perché ha la possibilità di cambiare la storia clinica di questi pazienti – dichiara Roberto Iacovelli, Professore Associato Oncologia Medica, Dipartimento Medicina e Chirurgia Traslazionale, Università Cattolica Sacro Cuore – Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma – Una vera rivoluzione rispetto allo standard di trattamento basato sulla sola chemioterapia. Enfortumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato che veicola un chemioterapico all’interno delle cellule tumorali, a partire dal legame tra l’anticorpo farmaco-coniugato e la Nectina-4, una proteina di adesione ubiquitaria e particolarmente espressa sulle cellule di molti tumori, incluso il tumore uroteliale. Pembrolizumab, invece, ‘risveglia’ la capacità del sistema immunitario di riconoscere la cellula tumorale. Insieme, questi farmaci agiscono su due fronti diversi e in modo sinergico con l’obiettivo di distruggere le cellule tumorali. Si tratta di un enorme passo avanti per una popolazione di pazienti con carcinoma della vescica non resecabile o metastatico caratterizzata da importanti bisogni insoddisfatti».

I risultati di sicurezza nello studio EV-302 sono sovrapponibili a quelli precedentemente riportati per questa associazione nello studio EV-103 in pazienti con la/mUC non eleggibili al cisplatino. Gli eventi avversi (EA) di Grado 3 o superiore più comuni (≥3%) correlati al trattamento con enfortumab vedotin in associazione con pembrolizumab sono stati: rash maculo-papulare, iperglicemia, neutropenia, neuropatia sensoriale periferica, diarrea e anemia. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.¹

Durante lo studio EV-302, circa il 30% dei pazienti ha completato il trattamento chemioterapico e successivamente ha ricevuto una terapia di mantenimento con avelumab, un inibitore di PD-L1, rispecchiando l’attuale pratica clinica.¹ I risultati dello studio EV-302 sono stati pubblicati integralmente sul New England Journal of Medicine.¹

«I dati con un follow-up più lungo presentati la scorsa estate, confermano che i pazienti continuano a beneficiare del trattamento con enfortumab vedotin più pembrolizumab – sottolinea Patrizia Giannatempo, Oncologo Medico US di Oncologia Genito-Urinaria, Fondazione IRCCSIstituto Nazionale Tumori, Milano– Oltre il 74% dei pazienti che ha avuto un beneficio con risposta completa continua a essere in risposta anche a 24 mesi. E le evidenze dimostrano che, in coloro che all’inizio hanno una risposta completa della malattia al trattamento, la progressione tende a manifestarsi dopo intervalli di tempo lunghi. Le linee guida internazionali, come ESMO ed EAU, sulla base dei dati scientifici pubblicati, hanno immediatamente posizionato l’associazione enfortumab vedotin più pembrolizumab come prima scelta nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico».

Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è stato approvato in EU e inoltre negli Stati Uniti, in Europa, in Canada, in Australia e in numerosi Paesi dell’Asia.

«Questo annuncio conferma l’impegno di Astellas nell’area dell’oncologia – dichiara Fulvio Berardo, Amministratore Delegato Astellas Pharma S.p.A. – La nuova opzione terapeutica, che prevede l’associazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab, offre un’alternativa alla chemioterapia a base di platino, rispondendo a un importante bisogno clinico ancora insoddisfatto. Il nostro obiettivo è continuare a contribuire al miglioramento degli esiti clinici, prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita dei pazienti, offrendo una prospettiva concreta di speranza alle persone colpite da carcinoma uroteliale e alle loro famiglie».

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Informazioni su EV-302

Lo studio EV-302 è uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e controllato, che valuta enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab rispetto alla chemioterapia contenente platino in pazienti con la/mUC precedentemente non trattati. Lo studio ha arruolato 886 pazienti con la/mUC precedentemente non trattati, eleggibili a chemioterapia contenente cisplatino o carboplatino indipendentemente dallo stato di PD-L1. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab oppure chemioterapia contenente platino. I due endpoint primari di questo studio sono la OS e la PFS secondo RECIST v1.1 mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Endpoint secondari selezionati includono l’ORR secondo RECIST v1.1 valutato da BICR, la DOR secondo RECIST v1.1 valutata da BICR e la sicurezza.¹

Lo studio EV-302 fa parte di un ampio programma clinico che valuta questa associazione in molteplici stadi del carcinoma uroteliale e in altri tumori solidi. I risultati di EV-302 sono stati presentati al Congresso 2023 della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicati sul New England Journal of Medicine.¹

Informazioni sul tumore della vescica e sul carcinoma uroteliale

Il carcinoma uroteliale, o tumore della vescica, origina nelle cellule uroteliali, che rivestono uretra, vescica, ureteri, pelvi renale e alcuni altri organi.² Il carcinoma uroteliale rappresenta il 90% dei tumori della vescica a livello globale e può essere riscontrato anche in pelvi renale, uretere e uretra.^3,4 Se il tumore della vescica si è diffuso agli organi circostanti o ai muscoli, viene definito malattia localmente avanzata.⁵ Se il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo, viene definito malattia metastatica.⁶ A livello globale, circa il 12% dei casi è costituito da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico alla diagnosi.⁷ Il tumore della vescica viene diagnosticato in circa 614.000 persone e causa 220.000 decessi nel mondo ogni anno.⁸

In Italia, nel 2024 sono state stimate circa 31.016 nuove diagnosi (uomini = 25.227; donne = 5.789; 11,4% e 3,2% di tutti i tumori incidenti, rispettivamente) e, nel 2022, sono stati stimati circa 8.300 decessi (AIOM: I numeri del cancro in Italia 2025)

Il trattamento continuativo e la sorveglianza rendono il carcinoma della vescica uno dei tumori più costosi nell’arco della vita di un paziente e, infatti, è stato dimostrato essere il tumore con il costo più elevato rispetto ad altre neoplasie.⁹

Informazioni su enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC), primo di una nuova classe di farmaci, che agisce direttamente sulla Nectina-4, una proteina localizzata sulla superficie delle cellule ed altamente espressa nel carcinoma della vescica.^10,11 I dati non clinici suggeriscono che l’attività antitumorale di enfortumab vedotin sia dovuta al legame con le cellule che esprimono la Nectina-4, seguito dall’internalizzazione e dal rilascio nell’ambiente intracellulare dell’agente antitumorale monometil auristatina E (MMAE), che impedisce alla cellula di riprodursi (arresto del ciclo cellulare) e morte cellulare programmata (apoptosi).¹⁰

Enfortumab vedotin, in associazione a pembrolizumab, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico che possono essere sottoposti a chemioterapia contenente platino.

Studi sperimentali

EV-302 (NCT04223856) è uno studio di Fase 3, in aperto, randomizzato e controllato, che valuta enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab rispetto alla chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (la/mUC) non trattati in precedenza idonei alla chemioterapia a base di cisplatino o carboplatino, indipendentemente dallo stato di PD-L1.

EV-103 (NCT03288545) è uno studio di Fase 1b/2 in corso, multi-coorte, in aperto e multicentrico, che sta valutando enfortumab vedotin in monoterapia o in associazione con pembrolizumab e/o chemioterapia in setting di prima o seconda linea in pazienti con la/mUC e in pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (MIBC).

Enfortumab vedotin in associazione a pembrolizumab è oggetto di valutazione in un ampio programma in molteplici stadi del carcinoma uroteliale, inclusi due studi clinici di Fase 3 nel MIBC: EV-304 (NCT04700124, noto anche come KEYNOTE-B15) ed EV-303 (NCT03924895, noto anche come KEYNOTE-905).

Informazioni sulla sicurezza del farmaco

Per ulteriori dettagli, consultare le Informazioni di Prodotto di enfortumab vedotin:https://www.ema.europa.eu/it/documents/product-information/padcev-epar-product-information_it.pdf

Riferimenti bibliografici

1. Powles T, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024;390:875-888.
2. National Cancer Institute. What is bladder cancer? Available at: https://www.cancer.gov/types/bladder. Last accessed: August 2025.
3. Leow JJ, et al. Optimal management of upper tract urothelial carcinoma: Current perspectives. Onco Targets Ther. 2020;13:1-15.
4. Petros FG. Epidemiology, clinical presentation, and evaluation of upper-tract urothelial carcinoma. Transl Androl Urol. 2020;9(4):1794-8.
5. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: Locally advanced cancer. Available at: Last accessed: August 2025.
6. American Cancer Society. Bladder Cancer Stages. (March 2024). Available at: Staging | Bladder Cancer Stages | American Cancer Society. Last accessed: August 2025.
7. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Last accessed: August 2025.
8. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory. Bladder Factsheet. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/30-bladder-fact-sheet.pdf Last accessed: August 2025.
9. Aly A, et al. The Real-World Lifetime Economic Burden of Urothelial Carcinoma by Stage at Diagnosis. J Clin Pathw. 2020;6(4):51-60.
10. European Medicines Agency. PADCEV EMA SmPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/padcev-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: August 2025.
11. Challita-Eid PM, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models. Cancer Res. 2016;76(10):3003-13.