Gli scienziati hanno identificato oltre 5.000 varianti genetiche che consentono a determinati tumori di crescere, insieme a un potenziale bersaglio terapeutico per curare o addirittura prevenirne lo sviluppo.
I ricercatori del Wellcome Sanger Institute e i loro collaboratori presso l’Institute of Cancer Research di Londra e l’Università di Cambridge hanno valutato l’impatto sulla salute di tutti i possibili cambiamenti genetici nel gene di “protezione tumorale”, BAP1 . Hanno scoperto che circa un quinto di questi possibili cambiamenti aumentano significativamente il rischio di sviluppare tumori dell’occhio, del rivestimento polmonare, del cervello, della pelle e dei reni.
I risultati, pubblicati oggi su Nature Genetics, sono liberamente disponibili in modo che possano essere immediatamente utilizzati dai medici per aiutare a diagnosticare i pazienti e scegliere le terapie più efficaci per loro. È importante notare che, poiché sono state valutate tutte le possibili varianti, i risultati sono vantaggiosi per gli individui di diversa estrazione etnica, che storicamente sono stati sottorappresentati nella ricerca genetica.
Il team ha anche scoperto un collegamento tra alcune varianti di BAP1 e livelli più elevati di IGF-1, un ormone e fattore di crescita. Questa scoperta apre le porte allo sviluppo di nuovi farmaci che potrebbero inibire questi effetti dannosi, rallentando potenzialmente o prevenendo la progressione di alcuni tumori.
La proteina BAP1 agisce come un potente soppressore tumorale nel corpo, proteggendo dai tumori dell’occhio, del rivestimento polmonare, del cervello, della pelle e dei reni. Le varianti ereditarie che interrompono la proteina possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare questi tumori nel corso della sua vita fino al 50 percento , che si verifica in genere intorno alla mezza età .
Rilevare queste varianti in fase precoce tramite screening genetico può guidare le misure preventive, migliorare notevolmente l’efficacia del trattamento e la qualità della vita degli individui interessati. Tuttavia, fino ad ora, c’era una comprensione limitata di quali cambiamenti genetici specifici nel BAP1 cercare, specialmente per le varianti rare che ne causano il malfunzionamento e alimentano la crescita del cancro.
I ricercatori del Sanger Institute e i loro collaboratori presso l’Institute of Cancer Research e l’Università di Cambridge hanno testato tutti i 18.108 possibili cambiamenti del DNA nel gene BAP1 alterando artificialmente il codice genetico di cellule umane coltivate in una capsula di Petri, in un processo noto come “saturation genome editing”. Hanno identificato che 5.665 di questi cambiamenti erano dannosi e interrompevano gli effetti protettivi della proteina. L’analisi dei dati della UK Biobank ha confermato che gli individui portatori di queste varianti dannose del BAP1 hanno oltre il dieci percento di probabilità in più di ricevere una diagnosi di cancro rispetto alla popolazione generale.
Il team ha anche scoperto che le persone con varianti dannose di BAP1 hanno livelli elevati di IGF-1 nel sangue, un ormone collegato sia alla crescita del cancro che allo sviluppo del cervello. Anche gli individui senza cancro hanno mostrato questi livelli elevati, suggerendo che l’IGF-1 potrebbe essere un bersaglio per nuovi trattamenti per rallentare o prevenire determinati tumori. Ulteriori analisi hanno rivelato che varianti dannose di BAP1 e livelli più elevati di IGF-1 erano collegati a esiti peggiori nei pazienti con melanoma uveale, evidenziando il potenziale degli inibitori dell’IGF-1 nella terapia del cancro.
“I precedenti approcci per studiare come le varianti influenzano la funzione nei geni erano su scala molto ridotta o escludevano contesti importanti che potevano contribuire al loro comportamento -afferma il dott. Andrew Waters, primo autore dello studio presso il Wellcome Sanger Institute- Il nostro approccio fornisce un quadro reale del comportamento dei geni, consentendo studi più ampi e complessi sulla variazione genetica. Ciò apre nuove possibilità per comprendere come questi cambiamenti determinino la malattia”.
“Questa ricerca potrebbe significare un’interpretazione più accurata dei test genetici, diagnosi più precoci e risultati migliori per i pazienti e le loro famiglie”, aggiunge la professoressa Clare Turnbull (Institute of Cancer Research di Londra), responsabile clinico dello studio.
Nature Genetics: “Comprehensive saturation genome editing of BAP1 to functionally classify somatic and germline variants”. DOI: 10.1038/s41588-024-01799-3
Antonio Caperna