Una scoperta, pubblicata sulla rivista Science , riscrive la nostra comprensione di come le cellule controllano la produzione dei mattoni del DNA e di come questo processo influenzi la risposta ai farmaci antitumorali e autoimmuni ampiamente utilizzati.
Lo studio, condotto da ricercatori dell’Università di Oxford in collaborazione con scienziati del CeMM (Centro di Ricerca per la Medicina Molecolare), Austria, si è concentrato sull’enzima NUDT5, noto per il suo ruolo nel metabolismo energetico e nella segnalazione cellulare. Questo nuovo lavoro ha scoperto una funzione precedentemente sconosciuta in cui NUDT5 agisce come un “freno a mano” molecolare su un altro enzima, PPAT, che controlla la velocità di sintesi delle purine, il percorso che genera un elemento fondamentale per le coppie di basi del DNA e dell’RNA. Limitando PPAT, NUDT5 regola con precisione l’apporto di nucleotidi alla cellula, limitando la replicazione del DNA.
Quando questo “freno a mano” viene meno – a causa di variazioni genetiche, malattie o rimozione chimica – le cellule producono purine in eccesso. Queste purine possono superare in competizione alcuni farmaci antitumorali, che imitano queste molecole (come le tiopurine), rendendoli così inefficaci. Questa scoperta aiuta a spiegare perché alcuni pazienti rispondono meglio di altri a farmaci di uso comune come la 6-tioguanina, utilizzata nella leucemia e nelle malattie autoimmuni. Questo studio si basa su precedenti lavori del team di Oxford e di altri che dimostrano che NUDT5 può essere preso di mira da piccole molecole simili a farmaci , aprendo la strada alla ricerca dei suoi ruoli biologici nelle cellule.
Per studiarne la funzione, il team di Oxford ha sviluppato dNUDT5, un degradatore di piccole molecole innovativo che rimuove completamente NUDT5 dalle cellule umane in coltura. A differenza dei tradizionali bloccanti enzimatici, questo approccio ha rivelato che la proteina agisce anche come impalcatura, legandosi saldamente e inibendo così PPAT, l’enzima chiave necessario per la produzione di purine. La rimozione di NUDT5 ha eliminato il freno alla sintesi di purine e ha fornito una prova diretta del meccanismo. Utilizzando la proteomica, i ricercatori hanno poi scoperto che NUDT5 interagisce fisicamente con PPAT, spiegando come questo enzima possa controllare il metabolismo attraverso la struttura piuttosto che la chimica. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che dNUDT5 potrebbe ripristinare la tossicità indotta dall’adenosina nei fibroblasti derivati da pazienti con deficit di MTHFD1, dimostrando la più ampia rilevanza biomedica di questo pathway.
“Questa scoperta è stata una grande sorpresa- ha affermato il professor Kilian Huber , che ha guidato il lavoro presso il Centre for Medicines Discovery di Oxford , parte del Dipartimento di Medicina di Nuffield . -Un enzima a lungo ritenuto avere un ruolo unico e ben definito si è rivelato un’impalcatura molecolare, qualcosa di mai visto prima in questa famiglia di enzimi. Sfida la visione dei libri di testo su come le cellule regolano la produzione di elementi costitutivi del DNA e offre una visione fondamentale del controllo cellulare. È anche un promemoria che nella scienza non si dovrebbe mai dare nulla per scontato: anche le proteine familiari possono ancora sorprenderci. Questo lavoro mostra cosa si può ottenere quando la ricerca guidata dalla curiosità incontra la collaborazione internazionale. Il nostro team sta ora valutando NUDT5-PPAT come potenziale biomarcatore in campioni clinici, sviluppando i degradatori di NUDT5 attraverso test preclinici e studiando se altri enzimi potrebbero avere ruoli di supporto nascosti simili nel metabolismo cellulare”.
La Dott.ssa Anne-Sophie Marques, co-prima autrice dello studio, ha dichiarato: “In questo studio abbiamo dimostrato un ruolo senza precedenti di NUDT5 nella repressione della via biosintetica de novo delle purine. Oltre a dimostrare che il ruolo di supporto di NUDT5 è essenziale in questo fenotipo, abbiamo dimostrato che l’interazione tra NUDT5 e PPAT, l’enzima limitante la velocità della sintesi de novo delle purine, agisce come un interruttore per reprimere la via. È innegabile che i nostri risultati aprono la strada a future scoperte sulla proteina NUDT5 e sul suo ruolo nel cancro”.
I risultati preclinici sono stati validati in modo indipendente da diversi team di ricerca, tra cui un lavoro parallelo guidato dal Professor Ralph DeBerardinis e colleghi dell’University of Texas Southwestern Medical Center. La convergenza delle evidenze provenienti da studi indipendenti sottolinea la solidità e l’integrità di questi dati, indicando lo status di NUDT5-PPAT come potenziale biomarcatore per la terapia personalizzata e come bersaglio per nuovi trattamenti contro il cancro e i disturbi metabolici. Il lavoro è stato svolto con collaboratori dell’ETH e dell’Università di Zurigo, Svizzera, della McGill University, Canada, e supportato dal programma dell’UE Innovative Medicines Initiative.
Science: “A non-enzymatic role of Nudix hydrolase 5 in repressing purine de novo synthesis”. DOI: 10.1126/science.adv4257
Antonio Caperna