Una nuova ricerca condotta dagli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute suggerisce che gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente 2 (CDK2), attualmente in fase di sperimentazione come trattamenti per rallentare la crescita di una ristretta gamma di tumori, potrebbero potenzialmente essere applicabili a una più ampia varietà di tumori se combinati con l’immunoterapia.
Secondo lo studio, la combinazione di un inibitore di CDK2 e di un inibitore del checkpoint immunitario ha portato all’eradicazione dei tumori del colon-retto e della mammella in modelli animali. Sulla base di questa ricerca, il team del Dana-Farber prevede di testare il concetto in una sperimentazione clinica.
“Gli inibitori di CDK2 sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, principalmente per il trattamento di forme di cancro ovarico e mammario note per richiedere CDK2 per la crescita delle cellule tumorali”, afferma il coautore senior e scienziato del Dana-Farber , Peter Sicinski. “Ma abbiamo scoperto che gli inibitori di CDK2 possono essere utilizzati in un modo inaspettato, ovvero per superare la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari”.
L’articolo è stato pubblicato sulla rivista Molecular Cell .
CDK2 è una proteina coinvolta nel processo di divisione cellulare. Viene attivata da un’altra proteina chiamata ciclina E. Diversi inibitori di CDK2 a piccole molecole sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per pazienti affetti da forme di cancro ovarico e al seno che presentano un’amplificazione della ciclina E e dipendono dall’attività di CDK2 per la loro crescita.
Il primo autore, Chen Chu, docente di medicina presso il laboratorio Sicinski del Dana-Farber Cancer Institute, voleva approfondire la funzione di CDK2 al di là della divisione cellulare. Ha eliminato CDK2 nelle cellule tumorali e ha osservato cambiamenti nell’espressione genica che attivano la segnalazione immunitaria, inclusi geni noti per essere coinvolti nella risposta dei tumori all’immunoterapia.
“Le modifiche trascrizionali sono state sorprendenti: gli effetti più marcati hanno interessato i geni che regolano le interazioni tra le cellule tumorali e il sistema immunitario”, afferma Chu. “Questo ci ha portato a chiederci se l’attività di CDK2 potesse contribuire alla resistenza al blocco dei checkpoint immunitari.”
Con ulteriori ricerche, il team ha scoperto che la ciclina E-CDK2 iperattivata nelle cellule tumorali fosforila la proteina 4 contenente bromodominio (BRD4), un regolatore epigenetico, limitandone l’occupazione sulla cromatina e riducendo l’espressione di geni correlati al sistema immunitario, inclusi geni coinvolti nell’elaborazione e presentazione degli antigeni, geni stimolati dall’interferone e altri geni correlati ai checkpoint immunitari. Il team ha inoltre scoperto che queste modifiche nell’espressione genica correlata al sistema immunitario consentono ai tumori di resistere agli inibitori dei checkpoint immunitari.
Per collegare questi risultati molecolari ai pazienti umani, Chu ha interrogato un database chiamato Cancer Immunology Data Engine, che collega gli esiti dell’immunoterapia negli studi clinici ai profili di espressione genica del tumore. Tale interrogazione ha mostrato che alti livelli di espressione di ciclina E e CDK2 sono associati a una scarsa risposta al blocco dei checkpoint immunitari.
“Studio la ciclina E da molti anni e ho sempre pensato – e credo che la comunità scientifica lo pensi ancora – che la ciclina E sia un fattore determinante per la proliferazione cellulare”, afferma Sicinski. “Ora stiamo scoprendo che ha ulteriori conseguenze per i tumori, perché li aiuta a eludere l’immunoterapia.”
In modelli animali di cancro al colon e al seno, il team ha scoperto che l’inattivazione genetica di CDK2 o il trattamento con l’inibitore di CDK2 tegtociclib più un inibitore del checkpoint immunitario aumentavano drasticamente la sopravvivenza degli animali rispetto a ciascuna terapia da sola, anche in un modello di cancro al seno triplo negativo completamente resistente al blocco del checkpoint immunitario. Negli animali che rispondevano alla combinazione, i tumori scomparivano.
Ulteriori studi, condotti con l’aiuto di Kai Wucherpfennig, esperto di immunologia oncologica del Dana-Farber Cancer Institute e coautore senior , hanno rivelato che l’inibizione di CDK2 ha una duplice funzione. Oltre a far sì che le cellule tumorali smettano di resistere all’immunoterapia, influisce direttamente anche sulle cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche. Con l’inibizione di CDK2, le cellule dendritiche aumentano di numero e la loro infiltrazione nei tumori si intensifica. Le cellule dendritiche diventano inoltre più efficaci nel raccogliere frammenti di cellule tumorali, chiamati antigeni, e nel presentarli alle cellule T, che li utilizzano per individuare e uccidere altre cellule cancerose.
“L’inibitore di CDK2 agisce su due meccanismi indipendenti per contrastare il cancro”, afferma Wucherpfennig. “Uno riguarda le cellule tumorali stesse, rendendole più sensibili al blocco dei checkpoint immunitari, e l’altro riguarda le cellule dendritiche, rendendole più attive.”
Nello studio, un’analisi dei dati del Cancer Genome Atlas, un set di dati sull’espressione genica di pazienti disponibile pubblicamente, ha evidenziato che l’iperattivazione della ciclina E-CDK2 è associata alla soppressione di geni correlati all’immunità in una serie di tumori, tra cui il cancro alla vescica, il cancro alle ovaie, il cancro all’utero, il cancro del colon-retto, il cancro al fegato, il cancro al polmone, il linfoma, il melanoma e il cancro alla prostata, suggerendo che la strategia di sensibilizzare il cancro all’immunoterapia con l’inibizione di CDK2 potrebbe essere ampiamente applicabile.
Molecular Cell: “Cyclin E-CDK2 regulates cancer cell transcriptional program and response to immunotherapy through BRD4”. https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00554-X