Il metabolismo è l’insieme dei processi cellulari volti a produrre l’energia necessaria per la sopravvivenza. Le cellule tumorali sono in grado di modificare questi processi, ovvero cambiare il proprio metabolismo, per adattarsi alle condizioni avverse e resistere alle terapie anticancro. Ma l’utilizzo di nuove vie metaboliche che favoriscono la sopravvivenza, può trasformarsi in un punto debole, un possibile tallone d’Achille per il tumore che può essere colpito con nuove strategie terapeutiche.
È quanto emerge da uno studio recentemente pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications (https://www.nature.com/
Che ruolo riveste allora il metabolismo nelle cellule tumorali? Lo studio focalizzato sul tumore del rene e del fegato ha individuato un meccanismo attraverso il quale cellule di cancro modificano il proprio metabolismo per sopravvivere alle terapie.
«Una delle principali difficoltà nella cura dei tumori è infatti la capacità delle cellule tumorali di sviluppare resistenza ai farmaci – spiega Giuseppe Filomeni. Un farmaco può inizialmente essere efficace, ma alcune cellule riescono a sopravvivere e possono acquisire caratteristiche che le rendono progressivamente più difficili da eliminare. Il nostro studio mostra come alcuni cambiamenti del metabolismo cellulare possano contribuire alla loro resistenza».
Al centro del meccanismo individuato dai ricercatori c’è la perdita di una proteina chiamata AKR1A1. Questa mutazione determina un cambiamento del metabolismo nelle cellule di tumore del rene e del fegato, e porta, tra gli altri effetti, all’accumulo di metilgliossale, una molecola altamente reattiva che può essere spontaneamente prodotta all’interno del nostro organismo. L’aumento di metilgliossale contribuisce a rinforzare i meccanismi cellulari di risposta allo stress che, in ultimo, favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali e la resistenza ai farmaci normalmente in uso per il trattamento del cancro renale ed epatico.
Lo stesso adattamento che offre un vantaggio alle cellule tumorali crea però una nuova vulnerabilità. In quantità elevate, infatti, il metilgliossale può diventare dannoso per la cellula che quindi diventa particolarmente dipendente dal sistema deputato alla sua neutralizzazione.
«Negli esperimenti condotti nello studio – continua Filomeni – interferire con questi sistemi ha reso nuovamente vulnerabili cellule tumorali resistenti ai farmaci normalmente utilizzati per il loro trattamento». L’effetto è stato osservato sia in modelli cellulari derivati da tumori umani sia in modelli preclinici.
«Il principio è relativamente semplice: una cellula tumorale acquisisce mutazioni che possono cambiare il suo metabolismo. Se questo cambiamento da una parte permette alla cellula di adattarsi e resistere ai trattamenti, dall’altro ha un costo. Per sopravvivere diventa infatti sempre più dipendente da un’altra via metabolica. Colpire questa dipendenza può quindi trasformare un vantaggio acquisito dal tumore in un suo punto debole», conclude Filomeni.
Tutto ciò non significa che sia già disponibile una nuova terapia per i pazienti. I risultati dovranno essere ulteriormente validati e sarà necessario comprendere quali tumori e quali pazienti possano beneficiare maggiormente di questo approccio. Lo studio indica però una possibile strada per lo sviluppo futuro di strategie terapeutiche combinate, nelle quali i trattamenti antitumorali possono essere affiancati da farmaci capaci di colpire le nuove dipendenze metaboliche sviluppate dalle cellule resistenti.