Obesità e gestione a lungo termine: nuovi dati confermano efficacia di orforglipron e tirzepatide nel mantenimento della perdita di peso #ECO2026

Eli Lilly and Company ha annunciato oggi i risultati dettagliati di due studi di fase avanzata che dimostrano che le persone affette da obesità provenienti da una terapia con incretine iniettabili alla massima dose hanno mantenuto la perdita di peso a lungo termine dopo il passaggio a orforglipron o a una dose più bassa di tirzepatide. I risultati degli studi SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN sono stati presentati al 33° Congresso Europeo sull’Obesità (ECO) in corso a Istanbul e pubblicati rispettivamente su The Lancet e Nature Medicine.

“I trial SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN spostano il focus dalla perdita di peso iniziale alla durabilità e ai benefici cardiometabolici a lungo termine. Un cambio di prospettiva importante, che riflette la complessità clinica dell’obesità: una patologia cronica che richiede un trattamento continuativo nel tempo.” – afferma Paolo Sbraccia Professore Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” e Direttore della UOC di Medicina Interna e del Centro per la Cura dell’Obesità, Policlinico Tor Vergata. – I dati sono chiari: sia con tirzepatide che con orforglipron la perdita di peso viene mantenuta senza recupero significativo. ATTAIN-MAINTAIN, in particolare, supporta una continuità dei risultati in termini di efficacia nel passaggio iniettivo a orale e, pur senza implicare un’equivalenza diretta tra le due formulazioni, avvalora l’ipotesi di una continuità terapeutica”.

Nello studio SURMOUNT-MAINTAIN, sia tirzepatide MTD che tirzepatide 5 mg hanno raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave, dimostrando il mantenimento della perdita di peso dopo 60 settimane di trattamento iniziale con tirzepatide MTD [riferimento tabella 1]. L’endpoint primario era dimostrare che la continuazione del trattamento con tirzepatide, sia a una dose ridotta di 5 mg che alla MTD, fosse superiore al placebo in termini di variazione percentuale del peso corporeo alla settimana 112. Alla settimana 112, i pazienti che hanno continuato il trattamento con tirzepatide MTD hanno mantenuto tutta la perdita di peso precedente, mentre la riduzione della dose a 5 mg ha permesso di mantenere in media tutta la perdita di peso, con uno scostamento medio di 5,6 kg.

SURMOUNT-MAINTAIN: risultati nel mantenimento del peso

i    Media osservata basata sul set di dati relativi all’indicatore di efficacia.

ii   Modello misto per misure ripetute (MMRM) basato sul set di dati relativi all’indicatore di efficacia.

iii Il trattamento è stato somministrato alle dosi massime tollerate di tirzepatide da 10 mg o 15 mg.

Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha dimostrato che il passaggio a orforglipron favorisce anche il mantenimento del peso a lungo termine, raggiungendo l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave sia utilizzando l’estimatore di efficacia che quello del regime terapeutico ^{1, 2}.L’endpoint primario era dimostrare che orforglipron fosse superiore al placebo nella percentuale di mantenimento della riduzione del peso corporeo tra i partecipanti allo studio SURMOUNT-5 che avevano precedentemente raggiunto un plateau di peso corporeo. Alla settimana 52, i partecipanti che sono passati da semaglutide MTD a orforglipron hanno mantenuto tutta la perdita di peso precedentemente raggiunta tranne 0,9 kg, mentre quelli che sono passati da tirzepatide MTD a orforglipron hanno mantenuto tutta la perdita di peso con uno scostamento medio di 5,0 kg.

Risultati del programma ATTAIN-MAINTAIN per il mantenimento del peso

i    Media osservata basata sul set di dati relativi all’indicatore di efficacia.

ii   Analisi post hoc.

iii  Modello misto per misure ripetute (MMRM) basato sul set di dati relativi all’indicatore di efficacia.

iv  Il trattamento è stato somministrato alle dosi massime tollerate di 1,7 mg o 2,4 mg (semaglutide) oppure 10 mg o 15 mg (tirzepatide).

«L’obesità è una malattia cronica che richiede un trattamento a lungo termine, e i pazienti hanno bisogno di più opzioni che possano seguire nel lungo periodo», ha affermato Kenneth Custer, Ph.D., vicepresidente esecutivo e presidente di Lilly Cardiometabolic Health. “Siamo incoraggiati dai risultati di SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN, che hanno dimostrato che sia tirzepatide che orforglipron, un GLP-1 orale da assumere una volta al giorno, hanno garantito un mantenimento duraturo della perdita di peso. Lilly si impegna a fornire alle persone diverse opzioni terapeutiche nel loro percorso di dimagrimento”.

In entrambi gli studi, orforglipron e tirzepatide hanno dimostrato profili di sicurezza coerenti con i precedenti studi di Fase 3. Nello studio ATTAIN-MAINTAIN, gli eventi avversi più comuni con orforglipron rispetto al placebo sono stati nausea (18,8% vs. 4,1%), stitichezza (13,1% vs. 4,1%), vomito (8,3% vs. 3,4%) o diarrea (7,4% vs. 7,5%). I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi per i pazienti randomizzati al placebo o a orfroglipron sono stati del 4,8% (orforglipron da semaglutide), del 7,6% (placebo da semaglutide), del 7,2% (orforglipron da tirzepatide) e del 6,3% (placebo da tirzepatide). Nello studio SURMOUNT-MAINTAIN, gli eventi avversi più comuni durante il periodo di mantenimento con tirzepatide MTD e tirzepatide 5 mg rispetto al placebo sono stati diarrea (7,2% e 4,9% contro 1,1%), vomito (6,5% e 0,7% contro 0%) e nausea (5,8% e 4,2% contro 2,2%). I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi durante il periodo di mantenimento con tirzepatide MTD, tirzepatide 5 mg e placebo sono stati rispettivamente dello 0%, dello 0,7% e dello 0%.

Informazioni su tirzepatide

Tirzepatide è un agonista doppio dei recettori GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e GLP-1 (peptide simile al glucagone-1) a somministrazione settimanale. Tirzepatide è una singola molecola che attiva i recettori dell’organismo per il GIP e il GLP-1, che sono ormoni incretinici naturali. Sia i recettori GIP che quelli GLP-1 si trovano in aree del cervello umano importanti per la regolazione dell’appetito. Tirzepatide riduce l’apporto calorico e gli effetti sono probabilmente mediati dall’influenza sull’appetito. Sono in corso studi sul tirzepatide nella malattia renale cronica (CKD) e sulla morbilità/mortalità nell’obesità (MMO).

Informazioni sullo studio SURMOUNT-MAINTAIN 

SURMOUNT-MAINTAIN (NCT06047548) è stato uno studio di fase 3b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 112 settimane, volto a confrontare l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto al placebo nel mantenimento della riduzione del peso corporeo in adulti con obesità o sovrappeso affetti da comorbilità legate al peso, senza diabete di tipo 2. Lo studio ha arruolato 441 pazienti, i quali hanno ricevuto tirzepatide in aperto durante un periodo di perdita di peso di 60 settimane. Prima della randomizzazione alla settimana 60, tutti i partecipanti hanno ricevuto tirzepatide ‘open-label’ alla dose massima tollerata (10 mg o 15 mg), e coloro che hanno raggiunto una perdita di peso di almeno il 5% e hanno tollerato tirzepatide sono stati poi randomizzati in un rapporto 3:3:2 a tirzepatide 5 mg, tirzepatide MTD o placebo per un periodo di mantenimento di 52 settimane.

L’endpoint primario era dimostrare che la continuazione del trattamento con tirzepatide, sia alla dose ridotta di 5 mg che alla MTD, fosse superiore al placebo in termini di variazione percentuale del peso corporeo alla settimana 112. Per quanto riguarda l’endpoint primario, i soggetti che hanno continuato a ricevere tirzepatide alla dose massima tollerata (MTD) hanno perso 25,2 kg (22,4%), mentre quelli che sono passati alla dose ridotta di 5 mg di tirzepatide hanno perso 19,2 kg (17,0%) rispetto al basale dopo 60 settimane di perdita di peso iniziale e 52 settimane di mantenimento.

Informazioni su orforglipron

Orforglipron è stato approvato dalla FDA per il trattamento di adulti affetti da obesità o di alcuni adulti in sovrappeso che presentano anche problemi di salute correlati al peso, al fine di ridurre l’eccesso di peso corporeo e mantenere la perdita di peso a lungo termine, in associazione a una dieta ipocalorica e a un aumento dell’attività fisica. Orforglipron è un agonista del recettore del glucagone-like peptide-1 (GLP-1) a piccole molecole (non peptidico) da assumere per via orale una volta al giorno, che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni sull’assunzione di cibo e acqua. Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza da Lilly nel 2018. Oltre alla gestione cronica del peso, orforglipron è oggetto di studio come potenziale trattamento per il diabete di tipo 2, l’apnea ostruttiva del sonno, il dolore al ginocchio da osteoartrite, l’ipertensione, la malattia arteriosa periferica e l’incontinenza urinaria da stress.

Informazioni sullo studio ATTAIN-MAINTAIN e sul programma di studi clinici ATTAIN

ATTAIN-MAINTAIN (NCT06584916) consisteva in due coorti di fase 3b, randomizzate, in doppio cieco, controllate con placebo, della durata di 52 settimane, volte a confrontare l’efficacia e la sicurezza di orforglipron somministrato una volta al giorno a scopo sperimentale rispetto al placebo per il mantenimento della riduzione del peso corporeo in adulti obesi o in sovrappeso con comorbilità legate al peso che avevano precedentemente completato lo studio comparativo SURMOUNT-5. Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha randomizzato 376 partecipanti negli Stati Uniti in un rapporto 3:2 per ricevere orforglipron alla dose massima tollerata (MTD) di 14,5 mg o 17,2 mg oppure placebo, in aggiunta a una dieta sana e all’attività fisica. Questo studio è stato condotto utilizzando una formulazione sperimentale di orforglipron a dosaggi equivalenti alle compresse di orforglipron.

L’endpoint primario era dimostrare che orforglipron è superiore al placebo in termini di percentuale di mantenimento della riduzione del peso corporeo nei partecipanti che avevano raggiunto una fase di stabilizzazione del peso con tirzepatide o semaglutide nello studio SURMOUNT-5. Per quanto riguarda l’endpoint primario, i partecipanti che sono passati rispettivamente da semaglutide o tirzepatide a orfroglipron hanno mantenuto l’82,4% e il 78,0% della perdita di peso precedentemente ottenuta dopo un anno. Il plateau di peso è stato definito come una variazione del peso corporeo <5% tra la settimana 60 e la settimana 72 nello studio SURMOUNT-5. Nello studio ATTAIN-MAINTAIN, i partecipanti hanno iniziato con 9 mg di orfroglipron (o placebo corrispondente) per via orale una volta al giorno, con un aumento della dose ogni quattro settimane fino al raggiungimento della dose massima tollerata (MTD). A partire dalla settimana 24, tutti i partecipanti che hanno recuperato il 50% o più della perdita di peso corporeo ottenuta nello studio SURMOUNT-5 sono stati trattati con orforglipron di salvataggio fino alla terapia MTD, in questo nuovo approccio al disegno degli studi clinici incentrato sul paziente.

Note finali e riferimenti

1.  L’estimatore dell’efficacia rappresenta l’efficacia che si sarebbe ottenuta se tutti i partecipanti randomizzati avessero continuato a seguire l’intervento dello studio (con possibili interruzioni e/o modifiche della dose) per 52 settimane dopo la randomizzazione senza iniziare trattamenti vietati per la gestione del peso, e ipotizzando che i partecipanti che hanno assunto tirzepatide o orfroglipron come terapia di salvataggio non avrebbero ottenuto alcun ulteriore miglioramento dal trattamento randomizzato dello studio.

2. L’estimatore del regime terapeutico modificato rappresenta l’effetto terapeutico medio stimato indipendentemente dall’aderenza all’intervento dello studio o dall’avvio di trattamenti o procedure di gestione del peso vietati, e ipotizzando che i partecipanti che hanno assunto tirzepatide o orfroglipron di salvataggio non avrebbero ottenuto alcun miglioramento aggiuntivo dal trattamento randomizzato dello studio.