Un enzima con un ruolo elusivo nell'infiammazione grave può essere un meccanismo chiave che guida la gravità del COVID-19 e potrebbe fornire un nuovo obiettivo terapeutico per ridurre la mortalità, secondo uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation .

I ricercatori dell'Università dell'Arizona, in collaborazione con la Stony Brook University e la Wake Forest University School of Medicine, hanno analizzato campioni di sangue di due coorti di pazienti COVID-19 e hanno scoperto che la circolazione dell'enzima - fosfolipasi A2 gruppo IIA secretoria o sPLA2-IIA - può essere il fattore più importante nel prevedere quali pazienti con COVID-19 grave alla fine soccombono al virus.

sPLA2-IIA, che ha somiglianze con un enzima attivo nel veleno del serpente a sonagli, si trova in basse concentrazioni in individui sani ed è noto da tempo per svolgere un ruolo critico nella difesa contro le infezioni batteriche, distruggendo le membrane cellulari microbiche.

Quando l'enzima attivato circola ad alti livelli ha la capacità di "distruggere" le membrane degli organi vitali, ha affermato Floyd (Ski) Chilton , autore senior dell'articolo e direttore dell'Arizona Precision Nutrition and Wellness Initiative dell'University's College of Agriculture and Life Sciences.  

"È una curva a campana di resistenza alle malattie rispetto alla tolleranza dell'ospite- afferma Chilton- questo enzima sta cercando di uccidere il virus ma a un certo punto viene rilasciato in quantità così elevate che le cose vanno in una direzione davvero pessima, distruggendo le membrane cellulari del paziente e contribuendo così all'insufficienza e alla morte di più organi".

Insieme agli inibitori sPLA2-IIA clinicamente testati disponibili, "lo studio supporta un nuovo obiettivo terapeutico per ridurre o addirittura prevenire la mortalità da COVID-19", aggiunge il coautore dello studio, il prof. Maurizio Del Poeta,  della SUNY presso il Dipartimento di Microbiologia e Immunologia in la Renaissance School of Medicine della Stony Brook University.

Collaborazione in mezzo al caos

"L'idea di identificare un potenziale fattore prognostico nei pazienti COVID-19 è nata dal dottor Chilton"-prosegue Del Poeta- Ci ha contattato per la prima volta lo scorso autunno con l'idea di analizzare lipidi e metaboliti nei campioni di sangue dei pazienti COVID-19".

Del Poeta e il suo team hanno raccolto campioni di plasma conservati e si sono messi al lavoro analizzando le cartelle cliniche e rintracciando i dati clinici critici di 127 pazienti ricoverati presso la Stony Brook University tra gennaio e luglio 2020. Una seconda coorte indipendente includeva un mix di 154 campioni di pazienti raccolti da Stony Brook e Banner University Medical Center di Tucson tra gennaio e novembre 2020.   

"Si tratta di piccole coorti, è vero, ma è stato uno sforzo eroico ottenerle e tutti i parametri clinici associati da ciascun paziente in queste circostanze- prosegue-A differenza della maggior parte degli studi ben pianificati nel corso degli anni, questo è avvenuto in tempo reale nel reparto di terapia intensiva".

Il team di ricerca è stato in grado di analizzare migliaia dati dei pazienti, utilizzando algoritmi di apprendimento automatico. Oltre ai tradizionali fattori di rischio come l'età, l'indice di massa corporea e le condizioni preesistenti, il team si è concentrato anche sugli enzimi biochimici, nonché sui livelli di metaboliti lipidici dei pazienti.

"In questo studio, siamo stati in grado di identificare i modelli di metaboliti presenti negli individui che hanno ceduto alla malattia- sottolinea la prof.ssa Justin Snider, presso il Dipartimento di Nutrizione dell'Arizona e autrice principale dello studio- I metaboliti che sono emersi, hanno rivelato una disfunzione dell'energia cellulare e alti livelli dell'enzima sPLA2-IIA. Il primo era previsto ma non il secondo".

Utilizzando gli stessi metodi di apprendimento automatico, i ricercatori hanno sviluppato un albero decisionale, per prevedere la mortalità da COVID-19. La maggior parte degli individui sani ha livelli circolanti dell'enzima sPLA2-IIA, che si aggirano intorno a mezzo nanogrammo per millilitro. Secondo lo studio, il COVID-19 è stato letale nel 63% dei pazienti con COVID-19 grave e livelli di sPLA2-IIA pari o superiori a 10 nanogrammi per millilitro.

"Molti pazienti che sono morti di COVID-19 avevano alcuni dei livelli più alti di questo enzima che siano mai stati riportati", spiega Chilton, che ha studiato l'enzima per oltre tre decenni.

Un enzima con un morso

Il ruolo dell'enzima sPLA2-IIA è stato oggetto di studio per mezzo secolo ed è "forse il membro più esaminato della famiglia delle fosfolipasi", ha spiegato Chilton.  

Charles McCall, ricercatore capo della Wake Forest University nello studio, si riferisce all'enzima come un "trituratore" per la sua nota prevalenza in eventi di infiammazione grave, come la sepsi batterica, nonché lo shock emorragico e cardiaco.

Ricerche precedenti hanno mostrato come l'enzima distrugga le membrane cellulari microbiche nelle infezioni batteriche, così come i suoi simili antenati genetici con un enzima chiave trovato nel veleno di serpente. 

La proteina "condivide un'elevata omologia di sequenza con l'enzima attivo nel veleno del serpente a sonagli e, come il veleno che scorre attraverso il corpo, ha la capacità di legarsi ai recettori delle giunzioni neuromuscolari e potenzialmente disabilitare la funzione di questi muscoli- conclude Chilton-    Circa un terzo delle persone sviluppa il long COVID e molti di loro erano individui attivi che ora non possono camminare per 100 metri. La domanda che stiamo indagando ora è: se questo enzima è ancora relativamente alto e attivo, potrebbe essere responsabile di parte dei lunghi esiti del COVID a cui stiamo assistendo?"