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TUMORE DELLA MAMMELLA TRIPLO NEGATIVO: PEMBROLIZUMAB E CHEMIO AUMENTA LA RISPOSTA PRIMA DELLA CHIRURGIA #ESM019

Nel tumore della mammella più difficile da trattare, quello triplo negativo, l’associazione di pembrolizumab e chemioterapia è in grado di eliminare le cellule tumorali nella mammella e nei linfonodi (risposta patologica completa) prima dell’intervento chirurgico. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-522 per il trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia) e adiuvante (dopo la chirurgia) di pazienti con tumore mammario triplo negativo (TNBC) in stadio iniziale. 

Lo studio ha valutato un regime neoadiuvante di pembrolizumab, terapia anti-PD-1, in associazione alla chemioterapia, seguita da pembrolizumab come monoterapia adiuvante (regime pembrolizumab) rispetto a un regime di chemioterapia neoadiuvante seguito da placebo in adiuvante (regime chemioterapia-placebo). I risultati di un’analisi ad interim, che derivano dal primo studio randomizzato con una terapia anti-PD-1 nel setting neoadiuvante e adiuvante per il TNBC, sono stati presentati durante il Presidential Symposium al Congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) 2019 (Abstract #LBA8). 


In fase neoadiuvante, il trattamento con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia (n = 401) ha aumentato significativamente la risposta patologica completa (pCR) rispetto alla chemioterapia da sola (n = 201), dal 51,2% con chemioterapia neoadiuvante al 64,8% con pembrolizumab e chemioterapia neoadiuvante nelle pazienti con TNBC in stadio iniziale (p = 0.00055). La risposta patologica completa, uno dei due endpoint primari, era definita come ypT0/Tis yp N0 (nessun tumore residuo invasivo alla mammella e ai linfonodi). Il vantaggio osservato con l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante era indipendente dall’espressione di PD-L1. Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da eventi (EFS), l’altro endpoint primario dello studio, dopo un follow-up mediano di 15,5 mesi, pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione nella fase neoadiuvante e la recidiva nella fase adiuvante del 37% - una tendenza favorevole per EFS – rispetto al regime con chemioterapia-placebo (HR =0,63; IC 95%: 0,43 - 0,93). 


Il profilo di sicurezza con pembrolizumab e chemioterapia di KEYNOTE-522 era in linea con quanto osservato in precedenti studi. 
“Nel 2019 in Italia sono stimati 53.500 nuovi casi di tumore della mammella e la forma triplo negativa, il 15%, è la più aggressiva – afferma Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano -. Fino ad oggi per queste pazienti la chemioterapia era l’unica terapia utilizzabile, dal momento che, a differenza di quanto avviene nei tipi recettori ormonali positivi e HER2-positivi, manca un bersaglio specifico per la cura della malattia. La risposta patologica completa è un parametro molto importante perché consiste nell’assenza di tumore invasivo sia nella mammella che nei linfonodi ed è strettamente correlato all’esito favorevole a lungo termine, cioè alla sopravvivenza”. 


Come precedentemente annunciato, la FDA (Food and Drug Administration) statunitense ha designato l’associazione pembrolizumab e chemioterapia quale Breakthrough Therapy per il trattamento neoadiuvante delle pazienti con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale. La Breakthrough Therapy Designation è stata garantita sulla base dei dati degli studi di fase Ib KEYNOTE-173 e di fase 2 I-SPY, che hanno dimostrato una promettente attività antitumorale di questa combinazione nel setting neoadiuvante. 
Come precedentemente annunciato, MSD ha in programma la condivisione dei dati iniziali dell’analisi ad interim dello studio KEYNOTE-522 con le Autorità regolatorie. L’Azienda continua a procedere con il solido programma di sviluppo clinico di pembrolizumab nel tumore mammario, che abbraccia parecchi studi collaborativi interni ed esterni, inclusi KEYNOTE-355 e KEYNOTE-242. 

Disegno dello studio e ulteriori dati da KEYNOTE-522 (Abstract #LBA8)


KEYNOTE-522 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT03036488). I due endpoint primari di pCR e di sopravvivenza libera da eventi (EFS) sono stati valutati sulla base di un approccio sequenziale di gruppo pre-specificato. Gli endpoint secondari includono il tasso di pCR utilizzando definizioni alternative (ypT0 ypN0, cioè nessun tumore residuo invasivo o non invasivo alla mammella e ai linfonodi, e ypT0/Tis, cioè nessun tumore residuo invasivo alla mammella al momento dell’asportazione chirurgica completa), la sopravvivenza globale (OS), pCR, EFS e OS nelle pazienti i cui tumori esprimono un CPS (combined positive score) di PD-L1 ≥1, e la sicurezza. Lo studio ha arruolato 1.174 pazienti randomizzate 2:1 a ricevere: 

• Regime pembrolizumab, con pembrolizumab (ogni 3 settimane) associato a paclitaxel (ogni settimana) e carboplatino (ogni settimana oppure ogni 3 settimane) per quattro cicli, seguito da pembrolizumab associato a ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina (ogni 3 settimane) per quattro cicli come terapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico, seguito da nove cicli di pembrolizumab (ogni 3 settimane) come monoterapia adiuvante dopo la resezione chirurgica (n = 784), 
oppure: 
• Regime di chemioterapia-placebo: placebo (ogni 3 settimane) associato a paclitaxel (ogni settimana) e carboplatino (ogni settimana oppure ogni 3 settimane) per quattro cicli, seguito da placebo associato a ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina (ogni 3 settimane) per quattro cicli, seguito da nove cicli di placebo (ogni 3 settimane) come terapia adiuvante dopo la resezione chirurgica (n = 390). 

Il tumore mammario triplo negativo (TNBC)


Il TNBC è una forma aggressiva di cancro della mammella che ha la caratteristica di presentare un elevato tasso di recidiva entro i primi cinque anni dalla diagnosi. Mentre alcuni tumori mammari possono risultare positivi al recettore per gli estrogeni, al recettore per il progesterone o al recettore 2 per il fattore umano di crescita epidermica (HER2), il TNBC è negativo a tutti tre i test. Il risultato è che il TNBC non risponde alle terapie mirate verso questi marcatori, rendendo ancora più difficile il trattamento. Circa il 15-20% delle pazienti con tumore mammario riceve diagnosi di TNBC. 

Informazioni su pembrolizumab


Pembrolizumab è una terapia anti-PD-1 che funziona stimolando la capacità del nostro sistema immunitario a rilevare e combattere le cellule tumorali. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi legandi, PD-L1 e PD-L2, attivando quindi i linfociti T che a loro volta possono alterare sia le cellule tumorali che quelle sane del nostro organismo. 
MSD possiede il più ampio programma di ricerca clinica in immuno-oncologia. Attualmente sono in corso più di 1.000 studi clinici con pembrolizumab che spaziano tra molteplici tipi di cancro e setting di trattamento. Il programma clinico di pembrolizumab cerca di comprendere il ruolo del farmaco in una molteplicità di tipi di cancro e i fattori che possono predire la probabilità del paziente di beneficiare del trattamento con pembrolizumab, incluso l’esame di diversi biomarcatori.

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