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Sclerosi multipla recidivante-remittente, ok da Europa per terapia con ozanimod

Celgene, ora parte di Bristol-Myers Squibb (NYSE:BMY) annuncia oggi che la Commissione Europea (EC) ha approvato ozanimod, per il trattamento dei pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) con malattia attiva, confermata da caratteristiche cliniche o di imaging. 

Con l’autorizzazione alla commercializzazione da parte della Commissione Europea, ozanimod, un farmaco orale da assumere una volta al giorno, diventa il solo modulatore del recettore di sfingosina-1-fosfato (S1P) approvato per i pazienti con RRMS con malattia attiva. L’approvazione si basa sui dati degli studi clinici SUNBEAM™ e RADIANCE™ Parte B nei quali ozanimod , ha dimostrato di essere più efficace di AVONEX® (interferone beta-1a), portando alla riduzione del tasso di recidive annualizzato (ARR) e del numero e dimensioni delle lesioni cerebrali, 

“L’approvazione della Commissione Europea offre, ai pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) in fase attiva, la possibilità di utilizzare ozanimod come nuova opzione di trattamento di prima linea, un importante progresso basato sui risultati degli studii di fase 3 che mostrano miglioramenti significativi nelle recidive e nelle lesioni cerebrali causate da questa malattia devastante -,afferma Samit Hirawat, M.D., chief medical officer, Bristol Myers Squibb.“Condividiamo questo risultato con la coraggiosa (“impavida”) comunità di pazienti con sclerosi multipla in Europa e in tutto il mondo, e stiamo lavorando in stretta collaborazione con tutti gli stakeholders per fare in modo che i pazienti europei eliggibili possano beneficiare di ozanimod il più presto possibile.” 

La sclerosi multipla (MS) è una malattia in cui il sistema immunitario attacca la guaina protettiva, che ricopre i prolungamenti delle cellule nervose, la mielina, dando origine a lesioni che rendono difficile il passaggio del segnale elettrico attraversarso le cellule stesse. Questa”interruzione del segnale” è alla base della sintomatologia e delle recidive. 

L’approvazione si basa sui dati degli studi clinici randomizzati, controllati, di fase 3 SUNBEAM e RADIANCE Parte B, che hanno arruolato più di 2.600 pazienti di 150 strutture, in oltre 20 Paesi. I risultati principali degli studi sono riportati di seguito: 

• Ozanimod 1 mg/die ha dimostrato una riduzione relativa del tasso di recidiva annualizzato (ARR) del 48% a un anno versus AVONEX nello studio SUNBEAM e del 38% a due anni nello studio RADIANCE (ARR assoluto 0.18 versus 0.35 e 0.17 versus 0.28, rispettivamente). 
• Nello studio SUNBEAM, il trattamento con ozanimod 1 mg/die ha ridotto a un anno il numero delle lesioni cerebrali pesate in T1 captanti gadolinio (GdE), alla Risonanza Magnetica, rispetto ad AVONEX (0.16 vs 0.43), con una riduzione relativa del 63%, e ha diminuito il numero delle lesioni cerebrali in T2, nuove o in espansione, sempre alla Risonanza Magnetica, (1.47 versus 2.84), con una riduzione relativa del 48%. 
• Nello studio RADIANCE B, il trattamento con ozanimod 1 mg/die ha ridotto a due anni il numero delle lesioni cerebrali pesate in T1, captanti gadolinio, rispetto ad AVONEX (0.18 versus 0.37), con una riduzione relativa del 53%. Ozanimod ha, inoltre diminuito il numero delle lesioni cerebrali nuove o in espansione in T2 rispetto ad AVONEX (1.84 versus 3.18), con una riduzione relativa del 42%. 
• Ozanimod ha dimostrato, nel confronto con Avonex, una riduzione della variazione percentuale, rispetto al basale, dell’intero volume del cervello, a un anno nello studio SUNBEAM (-0.41% versus -0.61%) e a due anni nello studio RADIANCE B (-0.71% versus -0.94%). 

“Non esiste un approccio unico per il trattamento della sclerosi multipla. I pazienti rispondono in modo diverso alle terapie attualmente disponibili, il che rende così importante avere a disposizione opzioni indirizzate alle caratteristiche della RRMS,” continua Giancarlo Comi, M.D., Professore Onorario di Neurologia, Direttore dell’Istituto di Neurologia sperimentale all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. “Vista l’efficacia dimostrata e il profilo di sicurezza, ozanimod rappresenta una nuova opzione di trattamento che sono entusiasta di offrire ai miei pazienti.”1

Ozanimod è l’unico modulatore del recettore S1P approvato, che offre ai pazienti con RRMS con malattia attiva la possibilità di iniziare il trattamento senza la necessità di un monitoraggio alla prima dose per la maggior parte di loro.1Il monitoraggio alla prima dose è raccomandato solo nei pazienti ad alto rischio con determinate patologie cardiache preesistenti. Per raggiungere il dosaggio di mantenimento di ozanimod è opportuno adottare un regime incrementale della dose dal giorno 1 al giorno 7, poichè si possono osservare diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e ritardi nella conduzione atrioventricolare. 

Ozanimod ha mostrato sicurezza e tollerabilità ragionevoli negli studi di fase 3 SUNBEAM e RADIANCE Parte B . E’ controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC); immunodeficienza; infarto del miocardio negli ultimi sei mesi, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata con ospedalizzazione o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); pazienti con storia o presenza di blocco atrioventricolare di tipo II o blocco atrioventricolare di terzo grado o sindrome del seno malato, esclusi i pazienti con pacemaker; gravi infezioni in atto, infezioni croniche in atto come epatite e tubercolosi; neoplasie; insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C); gravidanza e donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Ozanimod è associato alle seguenti precauzioni di impiego e avvertenze speciali : bradiaritmia, danno epatico, effetti immunosoppressivi , aumento del rischio di infezioni , leucoencefalopatia multifocale progressiva, neoplasie cutanee, edema maculare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, aumento della pressione sanguigna, effetti a livello respiratorio e forte aumento della disabilità dopo l’interruzione di ozanimod . Gli eventi avversi più comuni (incidenza ≥4%) sono stati: infezione delle vie respiratorie superiori, aumento della transaminasi epatica, ipotensione ortostatica, infezione delle vie urinarie, mal di schiena e ipertensione. 

“La sclerosi multipla è una malattia imprevedibile e spesso disabilitante che colpisce circa 700.000 persone in Europa. Siamo soddisfatti che sia ora disponibile una nuova opzione di trattamento che possa ritardare la progressione di questa malattia debilitante,” dichiara Pedro Carrascal, Presidente di European Multiple Sclerosis Platform. 

Lo studio SUNBEAM™

SUNBEAM è uno studio controllato di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, per la valutazione dell’efficacia, della sicurezza e della tollerabilità di due dosi di ozanimod somministrate per via orale una volta al giorno(0.92 mg e 0.46 mg, equivalenti a 1 mg e 0.5 mg di ozanimod HCI, rispettivamente) rispetto ad AVONEX® (interferone beta-1a), somministrato per via intramuscolare una volta a settimana per un periodo di almeno 12 mesi. Lo studio comprendeva 1.346 persone con forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS) da 152 strutture in 20 paesi. 

L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) durante il periodo di trattamento. Gli endpoint secondari di imaging (Risonanza Magnetica) erano il numero di lesioni cerebrali iperintense nuove o in espansione in T2 a 12 mesi, il numero di lesioni cerebrali captanti gadolinio a 12 mesi e la variazione in percentuale, rispetto al basale del volume intero del cervello a 12 mesi. Sono state inoltre valutate prospettivamente le variazioni della materia grigia corticale e del volume talamico rispetto al principio attivo di confronto. 

Un’analisi del tempo alla comparsa della progressione di disabilità confermata a tre mesi era prespecificata, utilizzando i dati dei due studi di fase 3 SUNBEAM and RADIANCE Parte B. 


Lo studio RADIANCE™

Lo studio RADIANCE Parte B è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato, per la valutazione di efficacia, sicurezza e tollerabilità della somministrazione di due dosi di ozanimod per via orale (0.92 mg e 0.46 mg, equivalenti a 1 mg e 0.5 mg di ozanimod HCI, rispettivamente) rispetto ad AVONEX® (interferone beta-1a), somministrato per via intramuscolare una volta a settimana per un periodo di 24 mesi. Lo studio comprendeva 1.313 pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS) da 150 strutture in 21 Paesi. 

L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) in 24 mesi. Gli endpoint secondari di imaging (Risonanza Magnetica) comprendevano il numero di lesioni cerebrali nuove o in espansione iperintense in T2 I a 24 mesi, il numero di lesioni cerebrali captanti gadolinio al mese 24 e la variazione in percentuale del volume dell’intero cervello al mese 24. Sono state, inoltre, valutate prospettivamente le variazioni della materia grigia corticale e del volume talamico rispetto al principio attivo di confronto. 

Un’analisi della comparsa della progressione di disabilità confermata a tre mesi era prespecificata utilizzando i dati dei due studi di fase 3 SUNBEAM and RADIANCE Parte B. 

La sclerosi multipla

La sclerosi muiltipla è una malattia nella quale il sistema immunitario attacca la guaina protettiva che ricopre i nervi, la mielina,alterando la connessione tra il cervello e il resto del corpo. In definitiva, i nervi possono andare incontro a deterioramento, un processo attualmente irreversibile. La sclerosi multipla colpisce 700.000 persone in Europa e circa 2,5 milioni in tutto il mondo. 

La sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) è caratterizzata da fasi ben definite caratterizzate da un peggioramento della funzione neurologica. Queste fasi—definite recidive, flare-up o riacutizzazioni — sono seguite da periodi di ripresa parziale o completa (remissioni), durante i quail i sintomi migliorano parzialmente o completamente senza progressione apparente della malattia . In momenti diversi della malattia, la RRMS può essere definita come attiva (con ricadute e/o evidenza di nuova attività alla Risonanza Magnetica) o non attiva, in peggioramento (aumento confermato della disabilità in un determinato periodo di tempo in seguito a una recidiva) o non in peggioramento. La sclerosi multipla recidivante-remittente è la forma più commune, essendo riscontrata nell’85% dei pazienti al momento della diagnosi , rispetto al 10-15% dei pazienti nei quali vengono diagnosticate forma progressive di malattia. 

Ozanimod

Ozanimod è un modulatore orale del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) che si lega selettivamente ai sottotipi 1 e 5 del recettore. Ozanimod inibisce la capacità dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, riducendo la quantità di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo con cui ozanimod esercita i suoi effetti terapeutici nella sclerosi miltipla è sconosciuto ma potrebbe coinvolgere la riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale. 

In Marzo 2020 l’Agenzia Americana del farmaco (FDA) ha approvato ozanimod per il trattamento dei pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS). Sono attualmente in fase di sviluppo studi sull’uso di ozanimod per indicazioni supplemetari immuno-infiammatorie, come la Rettolite Ulcerosa e la malattia di Crohn. 

Indicazioni approvate da FDA per ozanimod

Ozanimod è indicato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (MS) negli adulti, compresa la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante-remittente e la malattia progressiva secondaria. 

References
1. Zeposia [Summary of Product Characteristics]. Bristol Myers Squibb. Available at: www.ema.europa.eu.

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