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La cellula sentinella che neutralizza l' epatite B. Ricerca dell' Universita' di Ginevra su Nature Structural and Molecular Biology

 

Il virus dell'epatite B (HBV) è responsabile di una delle malattie infettive più gravi e comuni. Trasmesso attraverso fluidi biologici, attacca le cellule del fegato. 

La forma cronica della malattia può portare a gravi complicazioni, tra cui la cirrosi e il cancro al fegato. Non esiste un trattamento efficace per la forma cronica della malattia, che può essere prevenuta solo con la vaccinazione. Dopo aver identificato un complesso proteico chiave, che si attiva quando il nostro organismo viene infettato dal virus, un team dell'Università di Ginevra (UNIGE) ha decifrato il preciso funzionamento di questo meccanismo protettivo, aprendo la strada a nuovi bersagli terapeutici. Questi risultati sono pubblicati su  Nature Structural and Molecular Biology.

L'epatite B è la forma più comune di epatite. È una malattia virale causata dal virus dell'epatite B. È principalmente sangue o trasmissione sessuale. È fino a 100 volte più contagioso dell'HIV. Infettando le cellule del fegato, questo virus provoca un'infiammazione transitoria di questo organo che può anche evolvere verso un'infezione cronica. Questo può quindi portare a gravi patologie, come la cirrosi o il cancro al fegato. Si stima che quasi un milione di persone muoia ogni anno a causa di questa malattia in tutto il mondo. Non esiste una cura definitiva per l'epatite cronica B. L'unico modo per prevenirla è vaccinarsi prima che la malattia si manifesti.

Nel 2016, un team dell'UNIGE, guidato da Michel Strubin, professore associato presso il Dipartimento di Microbiologia e Medicina Molecolare e presso il Centro di Ricerca sulle Infiammazioni di Ginevra presso la Facoltà di Medicina dell'UNIGE, ha rivelato un meccanismo cruciale per la comprensione di questa malattia: quando il nostro il sistema immunitario si difende da essa, un complesso - cioè un insieme interdipendente - di sei proteine ??chiamate SMC5/6, presenti nelle nostre cellule, rileva il DNA virale e lo blocca. Il virus quindi reagisce e produce una proteina specifica, la proteina X,, che entra nella cellula e degrada SMC5/6, che non è più in grado di svolgere il suo ruolo di sentinella.

Un meccanismo in tre fasi

Prima di questa scoperta, la funzione antivirale di SMC5/6 era sconosciuta. È stato identificato solo come un complesso chiave per il mantenimento strutturale dei nostri cromosomi. Oggi, la squadra di Michel Strubin ha compiuto un nuovo passo avanti. In un recente studio, condotto in collaborazione con l'azienda farmaceutica americana Gilead Sciences, i ricercatori dell'UNIGE hanno identificato i tre passaggi e le proteine ??specifiche necessarie affinché SMC5/6 svolga il suo ruolo antivirale.

''Nella prima fase, una proteina del complesso SMC5/6 rileva il DNA del virus e lo intrappola -spiega Fabien Abdul, ricercatore senior e assistente didattico presso il Dipartimento di Microbiologia e Medicina Molecolare della Facoltà di Medicina dell'UNIGE e primo autore dello studio- Quindi, una seconda proteina del complesso - SLF2 - porta il DNA intrappolato del virus in un sub-compartimento del nucleo della cellula attaccata, chiamato corpo PML. Una terza proteina - Nse2 - poi entra in gioco e inibisce il cromosoma del virus.''

Poiché SMC è una grande famiglia di complessi proteici, i ricercatori volevano anche sapere se altri "membri" di questa famiglia fossero in grado di legarsi al DNA virale dell'epatite B. ''Abbiamo scoperto che questa competenza era unica per SMC5/6'', dice Fabien Abdul.

Verso nuovi obiettivi terapeutici

Per raggiungere questi risultati, il team di ricerca ha lavorato su colture cellulari in vitro. ''Abbiamo utilizzato tecniche di biologia molecolare e più specificamente forbici genetiche chiamate CRISPR-Cas9. Questo strumento ci ha permesso di tagliare i filamenti di DNA all'interno delle cellule e quindi eliminare o modificare il gene che codifica per ciascuna proteina, che costituisce il complesso SMC5/6. Grazie a questa tecnica siamo riusciti a far scomparire l'una o l'altra delle proteine ??e capire così le rispettive funzioni all'interno del complesso'', spiega Michel Strubin, ultimo autore dello studio. Sulla base di queste osservazioni, è stato possibile stabilire le tre fasi del meccanismo antivirale.

Questa scoperta fornisce una migliore comprensione di come funziona il complesso durante la sua azione antivirale. Potrebbe così aprire la strada all'identificazione di nuovi bersagli terapeutici per combattere il virus dell'epatite B. ''La prossima fase della ricerca consistera' nel decifrare meglio il meccanismo di inibizione del virus nel sub-compartimento del nucleo cellulare'', indica Aurélie Diman, ricercatrice post dottorato nel laboratorio di Michel Strubin. Bisognerà lavorare anche sulla proteina X, il cui ruolo è stato individuato dai ricercatori dell'UNIGE nel 2016, per comprendere meglio il meccanismo di contrattacco dell'epatite B contro l'attività antivirale della SMC5/6 cellulare.

Nature Structural & Molecular Biology: "Smc5/6 silences episomal transcription by a three-step function". DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0

Antonio Caperna

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