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Distrofia muscolare, una proteina modificata riduce l’ infiammazione e promuove la rigenerazione di tessuti

Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano ha identificato una proteina coinvolta nei processi di stress ossidativo e infiammazione persistente alla base della degenerazione dei tessuti nelle distrofie muscolari – malattie genetiche con un andamento progressivo e potenzialmente invalidante. Si tratta di HMGB1, una proteina chiave nel governare sia i processi infiammatori sia rigenerativi, fondamentali entrambi per la guarigione dei tessuti.

I risultati dello studio, coordinato dalla dottoressa Emilie Vénéreau, responsabile del laboratorio di Rigenerazione Tissutale e omeostasi e pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, hanno dimostrato in modelli sperimentali che la somministrazione di una versione modificata della proteina (3S-HMGB1) promuove la rigenerazione e migliora la funzione muscolare, oltre a ridurre l’infiammazione e la fibrosi. La nuova proteina ingegnerizzata in laboratorio potrebbe quindi costituire in futuro una nuova strategia terapeutica per rallentare la progressione delle manifestazioni cliniche muscolari.

La ricerca è stata condotta con la collaborazione di altri gruppi di ricerca, tra cui quello guidato dal Dott. Stefano Previtali, responsabile del laboratorio di Riparazione Neuromuscolare dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, e quello diretto dalla Prof.ssa Graziella Messina, Professore Ordinario di Istologia, Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano.

Il doppio ruolo di HMGB1 nelle distrofie muscolari

Normalmente la proteina HMGB1 (High Mobility Group Box 1) si trova nel nucleo delle cellule, ma in seguito a stress o a un danno tissutale può essere rilasciata all’esterno dove funziona come una sorta di allarme per richiamare il sistema immunitario nel sito danneggiato e scatenare una risposta infiammatoria. Questa reazione è fondamentale per pulire il tessuto da eventuali agenti patogeni e da cellule morte. A questa prima fase deve però seguire rapidamente una seconda, di rigenerazione, in cui le cellule staminali ricostituiscono il tessuto.

Già nel 2018, i ricercatori del San Raffaele avevano dimostrato che HMGB1, a seconda dello stato in cui si trova, è in grado di influenzare la transizione fondamentale tra le due fasi: quando è in forma ossidata, la proteina promuove l’infiammazione; viceversa la sua forma ridotta (non ossidata) funziona come segnale per l’avvio della riparazione tissutale. 

«Dall’analisi delle biopsie muscolari di pazienti e in modelli animali di distrofie muscolari abbiamo osservato alti livelli di HMGB1 in forma ossidata che aumentano l’infiammazione e contribuiscono alla degenerazione muscolare”, spiega Giorgia Careccia, prima autrice dello studio “Abbiamo così identificato nell’eccessiva presenza di questa forma della proteina un possibile bersaglio terapeutico per rallentare l’andamento della patologia».

Una nuova strategia terapeutica

«Oggi molti dei trattamenti in fase di studio sono volti a neutralizzare del tutto l’attività della proteina, eliminandone in questo modo sia i suoi effetti pro-infiammatori che quelli rigenerativi. Noi abbiamo invece pensato di utilizzare la doppia natura di HMGB1 a nostro vantaggio: per sviluppare un nuovo possibile approccio terapeutico mirato a promuoverne la rigenerazione muscolare e, al contempo, a limitare l’infiammazione del microambiente muscolare», precisa la Dr.ssa Venereau.

Per fare ciò, i ricercatori hanno somministrato ai modelli sperimentali dello studio una versione ingegnerizzata della proteina (chiamata 3S-HMGB1), precedentemente creata in laboratorio sempre al San Raffaele. La versione modificata non può essere ossidata e promuove la rigenerazione muscolare in modelli sperimentali di distrofie muscolari agendo sulle cellule staminali muscolari e limitando la risposta infiammatoria e la fibrosi.

«3S-HMGB1 è potenzialmente un promettente farmaco candidato per il trattamento delle distrofie muscolari, anche se questa proteina ingegnerizzata è stata fino ad ora utilizzata solo in laboratorio. Saranno quindi necessari ulteriori studi preclinici per valutare sicurezza ed efficacia anche a lungo termine prima di poter sperare di passare all’uomo», conclude la Dr.ssa Venereau.

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Rebalancing expression of HMGB1 redox isoforms to counteract muscular dystrophyScience Translational Medicine, June 2021 - Giorgia Careccia¹ ², Marielle Saclier³, Mario Tirone?, Elena Ruggieri¹ ², Elisa Principi?, Lizzia Raffaghello?, Silvia Torchio³, Deborah Recchia?, Monica Canepari?, Andrea Gorzanelli?, Michele Ferrara¹, Patrizia Castellani?, Anna Rubartelli?, Patrizia Rovere-Querini² ?, Maura Casalgrandi?, Alessandro Preti?, Isabella Lorenzetti¹?, Claudio Bruno?, Roberto Bottinelli? ¹¹, Silvia Brunelli¹², Stefano Carlo Previtali¹?, Marco Emilio Bianchi² ?, Graziella Messina³, Emilie Vénéreau¹

 

¹ Division of Genetics and Cell Biology, Tissue Regeneration and Homeostasis Unit, IRCCS Ospedale San Raffaele, 20132 Milan, Italy

² Vita-Salute San Raffaele University, 20132 Milan, Italy

³ Department of Biosciences, University of Milan, 20133 Milan, Italy

? Division of Genetics and Cell Biology, Chromatin Dynamics Unit, IRCCS Ospedale San Raffaele, 20132 Milan, Italy

? Center of Translational and Experimental Myology, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, 16147 Genova, Italy

? Department of Molecular Medicine, University of Pavia, 27100 Pavia, Italy

? Unita di Biologia Cellulare, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, 16132 Genova, Italy

? Division of Immunology, Transplantation and Infectious Immunity, IRCCS Ospedale San Raffaele, 20132 Milan, Italy

? HMGBiotech S.r.l., 20132 Milan, Italy

¹? Division of Neuroscience and Inspe, Neuromuscular Repair Unit, IRCCS Ospedale San Raffaele, 20132 Milan, Italy.

¹¹ ICS-Maugeri (IRCCS), Scientific Institute of Pavia, 27100 Pavia, Italy

¹² School of Medicine and Surgery, University of Milano-Bicocca, 20900, Monza, Italy

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