Con la continua comparsa di nuove varianti e il rischio di nuovi ceppi del virus, lo sviluppo di terapie innovative contro la SARS-CoV-2 rimane una sfida importante per la salute pubblica. Attualmente, le proteine, che si trovano sulla superficie del virus e/o sono coinvolte nella sua replicazione sono i bersagli terapeutici preferiti, come le proteine Spike per i vaccini.

Una di queste, la proteina non strutturale Nsp1, era stata finora poco studiata. Un team dell'Università di Ginevra (UNIGE), in collaborazione con l'University College London (UCL) e l'Università di Barcellona, ha ora rivelato l'esistenza di una "tasca" nascosta sulla sua superficie. Potenziale bersaglio di farmaci, questa cavità apre la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti contro Covid-19 e altri coronavirus. I risultati sono pubblicati sulla rivista eLife.

La rapida introduzione di nuovi vaccini e farmaci antivirali ha contribuito a contenere la pandemia di Covid-19, causata dal virus SARS-CoV-2. Nonostante i progressi compiuti, lo sviluppo di nuove terapie è ancora una priorità urgente: la continua comparsa di nuove varianti - alcune delle quali resistenti ai trattamenti attuali - e la possibile comparsa di nuovi ceppi del virus rappresentano un rischio di nuove pandemie. Le proteine sono in prima linea tra i bersagli terapeutici per combattere il virus. La più nota è la proteina Spike, che si trova sulla superficie del SARS-CoV-2 e gli conferisce il suo aspetto "a spillo". È la chiave per l'ingresso del virus nelle nostre cellule. È il bersaglio dei vaccini a RNA messaggero.

Una proteina chiave poco studiata

SARS-CoV-2 produce anche altre proteine dette "non strutturali", utilizzando le risorse delle nostre cellule dopo essere entrato in esse. Sono sedici. Sono essenziali per la replicazione del virus. Alcune sono state studiate nel contesto dello sviluppo di nuovi farmaci. Altri hanno ricevuto meno attenzione. È il caso della proteina Nsp1. Senza cavità evidenti sulla sua superficie per ancorare un potenziale farmaco, i ricercatori hanno ritenuto che non potesse essere un bersaglio per il trattamento.

''Nsp1 è invece un importante agente infettivo della SARS-CoV-2 - spiega Francesco Luigi Gervasio, professore ordinario presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche e l'Istituto di Scienze Farmaceutiche della Svizzera Occidentale della Facoltà di Scienze dell'UNIGE e presso il Dipartimento di Chimica e l'Istituto di Biologia Strutturale e Molecolare dell'UCL.- Questa piccola proteina virale blocca selettivamente i ribosomi - le fabbriche di proteine delle nostre cellule - rendendoli inutilizzabili dalle nostre cellule e impedendo così la risposta immunitaria. Allo stesso tempo, attraverso i ribosomi, Nsp1 stimola la produzione di proteine virali".

Rivelato dagli algoritmi

L'équipe del professor Gervasio, in collaborazione con l'UCL e l'Università di Barcellona, ha rivelato l'esistenza di una cavità ''nascosta'' sulla superficie di Nsp1, che potrebbe essere il bersaglio di futuri farmaci contro la SARS-CoV-2. ''Per scoprire questa tasca criptica e parzialmente nascosta, abbiamo effettuato simulazioni utilizzando algoritmi da noi sviluppati- aggiunge Alberto Borsatto, assistente alla ricerca e all'insegnamento presso la Sezione di Scienze Farmaceutiche e l'Istituto di Scienze Farmaceutiche della Svizzera Occidentale della Facoltà di Scienze dell'UNIGE, primo autore dello studio. - Poi, per confermare che questa tasca poteva essere usata come bersaglio farmacologico, abbiamo usato uno screening sperimentale e tecniche di cristallografia a raggi X".

Il team di ricerca ha testato molte piccole molecole potenzialmente in grado di legarsi alla cavità di Nsp1 (screening sperimentale). Ne ha individuata una in particolare - il 5 acetilaminoindano o 2E10 - che ha permesso anche di determinare la disposizione spaziale degli atomi che compongono la cavità (tramite cristallografia). Si tratta di dati essenziali, che costituiscono la base per lo sviluppo di nuovi farmaci.

''Questi risultati aprono la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti mirati alla proteina Nsp1, non solo contro la SARS-CoV-2 e le sue varianti, ma anche contro altri coronavirus in cui Nsp1 è presente-  afferma Francesco Luigi Gervasio, ultimo autore dello studio- Il metodo sviluppato per rivelare la tasca nascosta di Nsp1 potrebbe essere utilizzato per scoprire, sulla superficie di altre proteine, nuove cavità ancora sconosciute agli scienziati".

eLife: "Revealing druggable cryptic pockets in the Nsp1 of SARS-CoV-2 and other β-coronaviruses by simulations and crystallography". DOI: 10.7554/eLife.81167

Antonio Caperna