Come un pirata che dirotta una nave, un virus prende il controllo di una cellula infetta, perché ogni virus dipende dalle risorse e dalle macchine molecolari della cellula per moltiplicarsi. 

Questo vale anche per SARS-CoV-2, l'agente eziologico della pandemia COVID-19. I ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna hanno ora scoperto un meccanismo, che il virus corona utilizza per favorire la produzione delle sue proteine ??rispetto a quelle della cellula. Ciò porta le cellule a ridurre notevolmente la produzione delle proprie proteine, producendo invece quasi solo quelle ??virali. Questo non solo aumenta la produzione di nuovi virus, ma inibisce anche la risposta immunitaria contro l'infezione.

Dopo che il virus è entrato in una cellula umana, durante un'infezione da SARS-CoV-2, la proteina virale NSP1 viene prodotta come una delle prime proteine. Era già noto da altri coronavirus  che NSP1 inibisce la produzione delle proteine ??della cellula, ma non era ancora chiaro come ciò avvenisse. I gruppi collaboranti dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna hanno ora scoperto come NSP1 inibisce la produzione di proteine ??cellulari. Questo lavoro appare ora in stampa e completa i risultati ottenuti in modo indipendente su un argomento correlato, recentemente pubblicati da un gruppo di ricerca in Germania.

Un punto di partenza per lo sviluppo di vaccini e farmaci

I ribosomi sono le macchine cellulari, che producono proteine. Leggono il progetto, il cosiddetto RNA messaggero, per una data proteina e assemblano gli amminoacidi nell'ordine corrispondente. Durante la lettura, l'RNA messaggero passa attraverso un canale sul ribosoma. I ricercatori dimostrerebbero che NSP1 si lega a questo canale e quindi blocca il ribosoma. Utilizzando la microscopia crioelettronica, il sito di legame di NSP1 nel canale ribosomiale potrebbe essere chiarito a risoluzione atomica. “Questa immagine dettagliata fornisce informazioni importanti per la potenziale progettazione di un farmaco in grado di prevenire il legame NSP1 senza interferire con la funzione ribosomiale. Se NSP1 non può più interagire con il ribosoma, ciò consente l'attivazione di sistemi di difesa cellulare che possono fermare la replicazione virale,

Utilizzando esperimenti biochimici e cellulari, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che NSP1 da solo è sufficiente per inibire la produzione di proteine. Sulla base del quadro dettagliato della modalità di legame di NSP1, i ricercatori sono stati in grado di produrre varianti di NSP1 modificate, che hanno perso il loro effetto inibitorio. I virus SARS-CoV-2 con tali varianti inattive della proteina NSP1 saranno probabilmente attenuati da non poter più causare malattie gravi. Tali virus attenuati possono potenzialmente essere utilizzati come vaccino, un principio su cui si basano già molte altre vaccinazioni contro le malattie virali.

I ricercatori erano anche interessati alla domanda sul perché le proteine ??virali siano prodotte in grandi quantità nonostante l'inibizione della funzione ribosomiale da parte di NSP1. Hanno scoperto che l'RNA virale ha proprietà uniche, grazie alle quali viene letto in modo molto efficiente dai ribosomi rispetto agli RNA messaggeri cellulari. "Con il blocco dei ribosomi NSP1, i ribosomi funzionali diventano scarsi e allo stesso tempo l'RNA virale può costituire quasi la metà dell'RNA totale nella cellula. In queste condizioni, l'RNA virale viene letto preferenzialmente dai ribosomi ancora funzionali rispetto a quello della cellula. messenger RNA ", spiega Oliver Mühlemann, professore di biochimica all'Università di Berna e coautore dello studio.

Progetto di ricerca a tempo di record

Sono passati solo pochi mesi dall'inizio del progetto di ricerca alla pubblicazione. "Le competenze complementari dei ricercatori coinvolti hanno consentito un progresso molto rapido ed efficiente in questo progetto", afferma Oliver Mühlemann. Tutti e tre i gruppi di ricerca partecipanti fanno parte del National Center of Competence in Research (NCCR) RNA & Disease, che è finanziato dalla Swiss National Science Foundation, dall'Università di Berna e dall'ETH di Zurigo. I tre gruppi di ricerca continueranno a collaborare strettamente per ottenere ulteriori informazioni su come SARS-CoV-2 manipola la cellula a suo favore.

Schubert K, Karousis ED, Jomaa A, Scaiola A, Echeverria B, Gurzeler LA, Leibundgut M, Thiel V, Mühlemann O, Ban N: SARS-?CoV-2 Nsp1 binds the ribosomal mRNA channel to inhibit translation. Nature Structural & Molecular Biology, 9. September 2020, doi: 10.1038/s41594-?020-0511-8