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Carcinoma della prostata avanzato, nuova terapia mirata con radioligando migliora la qualita' di vita #ESMO21

Sono positivi i dati sulla qualità di vita legata alla salute (HRQoL) dello studio di Fase III VISION che ha valutato 177Lu-PSMA-617, terapia mirata sperimentale con radioligando, in aggiunta allo standard di cura nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) rispetto al solo standard di cura. Numerosi pazienti con mCRPC lamentano disabilità fisiche e notevole dolore2,3

I dati di valutazione della qualità di vita (HRQoL) dello studio VISION mostrano un ritardo nel peggioramento di queste manifestazioni invalidanti nel braccio con 177Lu-PSMA-617 più lo standard di cura, rispetto al solo standard di cura. Non sono stati osservati problemi di sicurezza nuovi o imprevisti, comprese le variazioni della clearance della creatinina1. I risultati saranno presentati al Congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), in programma dal 16 al 21 settembre 2021.

L’analisi ad hoc della qualità di vita legata alla salute (HRQoL) ha mostrato, nel braccio con 177Lu-PSMA-617 in aggiunta allo standard di cura, una riduzione stimata del 54% del rischio di peggioramento della HRQoL – misurato secondo la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) – dal basale (rapporto di rischio: 0,46 con intervallo di confidenza (CI) 95%: (0,35 – 0,61)) rispetto al braccio con il solo standard di cura1. Inoltre, 177Lu-PSMA-617 più lo standard di cura ha mostrato una riduzione stimata del 55% del rischio di aumento dell’intensità del dolore – misurato con la scala Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF) – dal basale (rapporto di rischio: 0,45 con 95% (CI): (0,33 – 0,60)) rispetto al braccio con il solo standard di cura1.

“I pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione sono soggetti a numerose complicazioni associate alla malattia avanzata, che possono ripercuotersi sulla loro qualità di vita2,3,” dichiara Jeff Legos, Executive Vice President, Global Head of Oncology & Hematology Development, Novartis. “Questi nuovi dati sottolineano il vantaggio potenziale sulla qualità di vita che la sperimentazione di 177Lu-PSMA-617 può offrire come nuova possibile opzione terapeutica, oltre ai miglioramenti già riportati nella sopravvivenza globale e nella sopravvivenza libera da progressione rilevata radiograficamente4.”

Sono in corso due ulteriori studi della terapia con radioligando 177Lu-PSMA-617 nel trattamento delle fasi iniziali del carcinoma della prostata metastatico, che analizzano la potenziale utilità clinica nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione nel setting pre-taxano (PSMAfore) e in quello metastatico ormonosensibile (PSMAddition). Novartis sta inoltre valutando l’opportunità di analizzare la terapia con radioligando 177Lu-PSMA-617 negli stadi iniziali del carcinoma della prostata.

“Come è successo per altre patologie oncologiche in passato, oggi anche il tumore alla prostata sta vivendo il suo ingresso in una nuova era fatta di terapie nel segno della medicina di precisione e meno invalidanti, in grado di garantire oltre alla sopravvivenza anche una buona tollerabilità e un miglioramento della qualità di vita – afferma Giuseppe Procopio, responsabile Oncologia medica genitourinaria della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano -. Una componente non trascurabile del tumore alla prostata in stadio metastatico è la sintomatologia particolarmente debilitante e causa di ulteriori complicazioni per lo stato di salute e il benessere psico-fisico del paziente. Il marcato impatto sulla quotidianità dei pazienti – osserva il Professor Giuseppe Procopio – avvalora l’importanza dei dati presentati oggi: anche in presenza di un quadro di patologia complesso, con neoplasia in stadio avanzato e metastasi, la terapia con radioligando apre una nuova prospettiva rivelandosi un’efficace opzione terapeutica, in grado di offrire ai pazienti una prognosi favorevole in termini di durata e anche di qualità di vita.” 

“Il carcinoma prostatico è divenuto, nell’ultimo decennio, il tumore più frequente nella popolazione maschile dei paesi occidentali. I numeri descrivono una realtà ancora preoccupante, anche se negli ultimi anni abbiamo ottenuto ottimi risultati in termini di riduzione dei tassi di mortalità – commenta il Professor Marcello Tucci, Direttore S.C. Oncologia Ospedale Cardinal Massaia di Asti e Board Member AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) –. Ora è possibile iniziare a pensare di personalizzare le scelte terapeutiche in modo estremamente preciso, consentendo una prognosi migliore anche ai pazienti più complessi, per i quali tutto questo si traduce in un aumento della durata e della qualità di vita. Per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico lo scenario è oggi del tutto diverso rispetto a pochissimo tempo fa ed è tuttora in continua, rapidissima evoluzione come in pochi altri settori dell’oncologia. Lo studio VISION apre le porte all’era della medicina di precisione nel carcinoma della prostata – spiega il Professor Tucci –. Per la prima volta viene dimostrata l’azione antitumorale selettiva di un radiofarmaco, il lutezio 177, in pazienti con malattia in fase di resistenza alla castrazione. All’ultimo ASCO sono stati presentati i dati di efficacia e sicurezza dello studio VISION in cui la terapia oncologica con radioligando in aggiunta al miglior standard di cura ha ottenuto una riduzione del 38% del rischio di morte (OS) e del 60% del rischio di progressione della malattia (PFS). I dati che verranno presentati all’ESMO – conclude il Professore – andranno a sottolineare i risultati positivi sulla qualità di vita, confermando le potenzialità di questo trattamento.”  

Il carcinoma della prostata avanzato

Il carcinoma della prostata è una forma di cancro che si sviluppa nella ghiandola prostatica, una piccola ghiandola a forma di noce presente in regione pelvica degli uomini. Nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione (CRPC), il tumore mostra segnali di crescita, come l’aumento dei livelli sierici di antigene prostatico specifico (PSA), nonostante l’utilizzo di trattamenti ormonali che abbassano il testosterone5. Nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), il tumore si diffonde ad altre sedi del corpo, come organi o   ossa adiacenti, e non risponde al trattamento ormonale5. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico è circa del 30%6.

La medicina di precisione fenotipica nel carcinoma della prostata avanzato

Nonostante i progressi nella cura del cancro della prostata, vi è un forte bisogno insoddisfatto di nuove opzioni di trattamento mirate per migliorare i risultati dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Più dell’80% dei tumori della prostata esprime in quantità elevate un biomarcatore fenotipico7 chiamato Antigene di Membrana Specifico della Prostata (PSMA)8-10,11,12, rendendolo un promettente target diagnostico (tramite tomografia a emissione di positroni (PET)) e un potenziale target terapeutico per la terapia con radioligando13. Questo approccio si differenzia dalla medicina di precisione “genotipica” che si occupa delle alterazioni genetiche specifiche delle cellule cancerogene7.

La terapia con 177Lu-PSMA-617

177Lu-PSMA-617 è una terapia sperimentale con radioligando diretta verso PSMA nel carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione. Si tratta di un trattamento antitumorale di precisione che combina un composto mirato (ligando) con un radioisotopo terapeutico (una particella radioattiva)14-16. Dopo l’infusione endovenosa, 177Lu-PSMA-617 si lega prevalentemente alle cellule del cancro della prostata che esprimono PSMA17, una proteina transmembrana, con un più elevato uptake per la cellula tumorale rispetto a tessuto sano14,18,19. Una volta legato le emissioni del radioisotopo danneggiano le cellule tumorali, interrompendo la loro capacità di replicarsi e/o innescando la morte cellulare20-22. La radiazione del radioisotopo agisce su distanze molto brevi per limitare i danni alle cellule circostanti13,14,18.

Lo studio VISION

VISION è uno studio internazionale prospettico multicentrico di Fase III, randomizzato, in aperto, per stabilire l’efficacia e la sicurezza di 177Lu-PSMA-617 (7,4 GBq somministrati per infusione endovenosa ogni 6 settimane per un massimo di 6 cicli) più lo standard di cura scelto dallo sperimentatore nel braccio sperimentale, rispetto allo standard di cura nel braccio di controllo4. I pazienti con mCRPC positivo alla scansione PET per PSMA e progressione dopo una precedente terapia con taxani e inibitori del recettore degli androgeni, sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a favore del braccio sperimentale4. Lo studio ha soddisfatto entrambi gli endpoint primari alternativi di sopravvivenza libera da progressione verificata radiograficamente e di sopravvivenza globale; sono stati soddisfatti anche gli endpoint secondari4. Lo studio ha arruolato 831 pazienti4.

Note

  1. Novartis data on File
  2. Kuppen MCP, Westgeest HM, van den Eertwegh AJM et al. Health-related Quality of Life and Pain in a Real-world Castration-resistant Prostate Cancer Population: Results From the PRO-CAPRI Study in the Netherlands. Clin Genitourin Cancer 2020;18(3):e233–e253
  3. Sullivan PW, Mulani PM, Fishman M et al. Quality of life findings from a multicenter, multinational, observational study of patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer Qual Life Res. 2007;16:571–575
  4. Sartor O, J. de Bono KN, Chi K, et al Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. NEJM 2021; doi: 10.1056/NEJMoa210732
  5. Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract 2011;65(11):1180–92
  6. SEER. Cancer stat facts: prostate cancer July 2021. [https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html]
  7. Sant GR, Knopf KB, Albala DM. Live-single-cell phenotypic cancer biomarkers-future role in precision oncology? NPJ Precision Oncology 2017;1(1):21
  8. Hupe MC, Philippi C, Roth D, et al. Expression of prostate-specific membrane antigen (PSMA) on biopsies is an independent risk stratifier of prostate cancer patients at time of initial diagnosis. Front Oncol 2018;8:623
  9. Bostwick DG, Pacelli A, Blute M, et al. Prostate specific membrane antigen expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a study of 184 cases. Cancer 1998;82(11):2256–61
  10. Pomykala KL, Czernin J, Grogan TR, et al. Total-body 68Ga-PSMA-11 PET/CT for bone metastasis detection in prostate cancer patients: potential impact on bone scan guidelines. J Nucl Med 2020;61(3):405–11
  11. Minner S, Wittmer C, Graefen M, et al. High level PSMA expression is associated with early PSA recurrence in surgically treated prostate cancer. Prostate 2011;71(3):281–8
  12. Hope TA, Aggarwal R, Chee B, et al. Impact of 68Ga-PSMA-11 PET on management in patients with biochemically recurrent prostate cancer. J Nucl Med 2017;58(12):1956–61
  13. Hofman MS, Violet J, Hicks RJ et al. [177Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19(6):825–33
  14. Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M, et al. PSMA-targeted radionuclide therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer with 177Lu-labeled PSMA-617. J Nucl Med 2016;57(8):1170–6
  15. Eder M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem 2012;23(4):688–97.
  16. Benešová M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. Preclinical evaluation of a tailor-made DOTA-conjugated PSMA inhibitor with optimized linker moiety for imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. J Nucl Med 2015;56(6):914–20
  17. Haberkorn U, Eder M, Kopka K, et al. New Strategies in Prostate Cancer: Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Ligands for Diagnosis and Therapy. Clin Cancer Res 22(1):9-15.2016
  18. Violet J, Jackson P, Ferdinandus J et al. Dosimetry of (177)Lu-PSMA-617 in metastatic castration-resistant prostate cancer: correlations between pretherapeutic imaging and whole-body tumor dosimetry with treatment outcomes. J Nucl Med 2019;60(4):517–23
  19. Current K, Meyer C, Magyar CE et al. Investigating PSMA-targeted radioligand therapy efficacy as a function of cellular PSMA levels and intra-tumoral PSMA heterogeneity. Clin Cancer Res 2020;26(12):2946–55.
  20. Kassis A. Therapeutic Radionuclides: Biophysical and Radiobiologic Principles. Semin Nucl Med. 2008; 38(5): 358–366
  21. Fendler W, Stuparu A, et al. Establishing 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in a Syngeneic Model of Murine Prostate Cancer. J Nucl Med 2017; 58: 1786–1792
  22. Ruigrok E, van Vliet N, et al. Extensive preclinical evaluation of lutetium-177-labeled PSMA-specific tracers for prostate cancer radionuclide therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020; 48: 1339-1350

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